AZD5153 in pazienti con tumori solidi recidivanti o refrattari, compresi i linfomi

Criteri di inclusione per tutti i pazienti:

1. Il paziente deve essere in grado di comprendere la natura dello studio e fornire un consenso informato scritto, firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio.
2. I pazienti devono avere la capacità e la volontà di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.
3. I pazienti devono avere un tumore solido refrattario o intollerante alle terapie esistenti note per fornire benefici clinici per la loro condizione clinica.
4. Età ≥ 18 anni

5. Adeguata funzione degli organi, determinata da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Piastrine ≥ 100 X 10^9/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
   • ALT e AST ≤ 2,5 x ULN se nessun coinvolgimento epatico o ≤ 5 x ULN con coinvolgimento epatico
   • Creatinina 50 ml/min (misurata o calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
6. Pressione arteriosa (BP) normotesa o ben controllata (
7. Performance status ECOG di 0-1
8. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
9. Frazione di eiezione (EF) > 50%
10. I pazienti devono avere la capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
11. Le tossicità derivanti da una precedente terapia superiori al Grado 1 CTCAE si sono risolte ad eccezione dell'alopecia. Sono ammissibili i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2.

12. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione a questo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio con olaparib e/o AZD5153. Le partner di sesso femminile in età fertile di pazienti di sesso maschile devono utilizzare almeno una delle due forme di contraccezione accettabili.

    • I pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con olaparib e/o AZD5153.
    • I pazienti maschi saranno informati sugli effetti del farmaco sulla loro fertilità e sull'utilità di congelare i loro campioni di sperma prima dell'inizio dello studio se desiderano procreare durante l'AZD5153 o durante i 6 mesi successivi all'interruzione dell'AZD5153.

13. Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare due misure contraccettive altamente efficaci. Tutti i metodi contraccettivi (ad eccezione dell'astinenza totale) devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte di un partner sessuale maschile per i rapporti. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere prove di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    • Donne in post-menopausa definite come di età superiore a 50 anni e amenorroiche da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.

Ulteriori criteri di inclusione specifici per l'aumento della dose in monoterapia:

1. Pazienti con conferma istologica o citologica di tumore solido maligno (localmente avanzato o metastatico) o linfoma (qualsiasi istologia) refrattario alla/e terapia/e standard o per i quali non esistono terapie standard.

   - I pazienti con un tumore solido maligno devono avere almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 criteri (Eisenhauer et al. 2009) e è adatto per misurazioni ripetute.

2. I pazienti con linfoma devono avere un'analisi documentata dell'infiltrazione del midollo osseo dalla biopsia effettuata <3 mesi dall'arruolamento o essere in grado di sottoporsi a una nuova biopsia del midollo osseo se tale procedura è stata eseguita> 3 mesi prima dell'arruolamento.

   - I pazienti con un linfoma devono avere almeno 1 lesione che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC o TC e tomografia a emissione di positroni (PET) secondo i criteri di Cheson (Cheson et al 2007 ed è adatta per la valutazione ripetuta.

3. Il paziente deve acconsentire alla raccolta di blocchi o vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) da campioni istologici diagnostici d'archivio, altrimenti sarà accettata una nuova biopsia pre-trattamento.

Ulteriori criteri di inclusione specifici per l'espansione della monoterapia MTD e l'aumento della dose della combinazione di olaparib:

1. Pazienti con le seguenti istologie che hanno almeno 1 lesione che può essere accuratamente valutata al basale mediante TAC secondo i criteri RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) ed è adatta per la valutazione ripetuta:

   1. HGSO resistente al platino o refrattario al platino confermato istologicamente o citologicamente, cancro peritoneale di Falloppio o primario nel contesto recidivato. La malattia resistente al platino è definita dalla progressione entro 6 mesi dall'ultimo regime a base di platino somministrato. La malattia refrattaria al platino è definita dalla mancanza di almeno una risposta parziale durante i regimi contenenti platino.
   2. Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) refrattario alla/e terapia/e standard o per il quale non esiste alcuna terapia/e standard
   3. Carcinoma prostatico refrattario metastatico resistente alla castrazione (mCPRC)
   4. Adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) con progressione in trattamento standard
2. I pazienti saranno ammessi allo studio indipendentemente dal loro stato mutazionale BRCA. Le informazioni sul loro stato mutazionale BRCA o su altri stati mutazionali del gene HRD devono essere raccolte se i pazienti sono stati testati come parte del loro standard di cura.
3. Non è richiesta una precedente risposta a olaparib o ad altri PARPi
4. I pazienti devono avere almeno 1 sito di malattia suscettibile di biopsia allo screening e devono essere candidati alla biopsia del tumore. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale durante lo screening. Una biopsia del tumore durante il trattamento sarà obbligatoria nella porzione di aumento della dose della combinazione di olaparib di questo studio e facoltativa per i pazienti consenzienti nell'espansione della monoterapia a MTD.
5. Per la porzione di combinazione di olaparib di questo studio, i pazienti devono avere un'emoglobina ≥10 g/dL all'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che sono stati trattati con la più recente chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, immunoterapia o farmaci sperimentali entro 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) dall'arruolamento.
2. Il periodo minimo di wash-out per la precedente terapia con PARPi è di almeno 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve, o fino a quando la tossicità della precedente terapia con PARPi non si sia completamente ripresa.
3. Il paziente ha ricevuto più di 5 linee di trattamento precedenti per un tumore solido avanzato (incluso cancro HGSO, TNBC, mCRPC o PDAC). I pazienti con linfoma potranno arruolarsi senza limitazioni nel numero di terapie precedenti ricevute, se soddisfano i criteri di ammissibilità.
4. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤ 21 giorni dall'inizio dell'arruolamento o procedure chirurgiche minori ≤ 7 giorni. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port impiantabile e del catetere.
5. Il paziente non è in grado di deglutire farmaci per via orale o presenta un disturbo gastrointestinale (ad es. Malassorbimento) che comprometterebbe l'assorbimento intestinale di AZD5153 e olaparib.

6. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere inibitori/induttori forti o moderati del CYP3A4/5 o substrati sensibili al CYP3A4/5 o substrati con un intervallo terapeutico ristretto, che non possono essere interrotti 2 settimane prima della prima giorno della somministrazione e sospeso durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose di AZD5153 e/o olaparib.
   • Farmaci che sono substrati sensibili dei trasportatori P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2K.
   • Preparati a base di erbe/farmaci non sono ammessi durante lo studio. Questi farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, deidroepiandrosterone, yohimbe, saw palmetto e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 14 giorni prima della prima dose di AZD5153 e/o olaparib.
   • Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta.
7. - Nausea e vomito refrattari, precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento del farmaco in studio e malattia gastrointestinale cronica inclusa malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata.
8. Il paziente ha una storia di tubercolosi.
9. Pazienti che ricevono un vaccino vivo attenuato ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. Una diagnosi di MDS o AML secondaria (solo per l'aumento della dose della combinazione di olaparib)
12. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata, diatesi emorragica attiva o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altre comorbidità che rendano il paziente non idoneo alla partecipazione a lo studio. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

13. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >450 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG).
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado.
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età.
14. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD5153 e/o olaparib o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD5153 e/o olaparib.
15. I pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) ad alto rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale non sono idonei per la parte di aumento della dose in monoterapia di questo studio.
16. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
17. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.