AZD5153 治疗复发或难治性实体瘤（包括淋巴瘤）患者

所有患者的纳入标准：

1. 患者必须能够理解研究的性质，并在任何研究特定程序、取样或分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
2. 患者应有能力和意愿遵守研究和后续程序。
3. 患者必须患有实体瘤，该实体瘤对已知为其临床状况提供临床益处的现有疗法具有难治性或不耐受性。
4. 年龄 ≥ 18

5. 足够的器官功能，由以下因素决定：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 X 10^9/L
   • 血小板 ≥ 100 X 10^9/L
   • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
   • aPTT ≤1.5 x ULN
   • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
   • ALT 和 AST ≤ 2.5 x ULN（如果没有肝脏受累）或 ≤ 5 x ULN（有肝脏受累）
   • 肌酐 50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率
6. 血压正常或控制良好的血压 (BP) (
7. ECOG 性能状态 0-1
8. 预期寿命≥3个月
9. 射血分数 (EF) > 50%
10. 患者必须具有吞咽和保留口服药物的能力
11. 除脱发外，先前治疗的大于 CTCAE 1 级的毒性已得到解决。 ≤ 2 级神经病变患者符合条件。

12. 有生育潜力女性伴侣的男性患者必须愿意在参与本研究期间和停止奥拉帕尼和/或 AZD5153 研究治疗后 6 个月内使用两种可接受的避孕方法，包括一种屏障方法。 有生育潜力的男性患者的女性伴侣必须至少使用两种可接受的避孕方法中的一种。

    • 男性患者必须同意在参与研究期间以及最后一次使用奥拉帕尼和/或 AZD5153 治疗后 6 个月内不捐献精子。
    • 如果男性患者希望在服用 AZD5153 期间或停用 AZD5153 后的 6 个月内生育孩子，他们将被告知药物对其生育力的影响以及在研究开始前冷冻精子样本的效用。

13. 女性患者必须使用两种高效的避孕措施。 所有避孕方法（完全禁欲除外）都应与男性性伴侣在性交时使用避孕套结合使用。 女性患者不得哺乳，并且如果有生育能力，则必须在开始给药前进行阴性妊娠试验，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明没有生育能力：

    • 绝经后妇女定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。
    • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。

特定于单一疗法剂量递增的其他纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实为标准疗法难治或不存在标准疗法的恶性实体瘤（局部晚期或转移性）或淋巴瘤（任何组织学）的患者。

   - 患有恶性实体瘤的患者必须至少有 1 个病变，可以根据实体肿瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 标准（Eisenhauer 等人，2009 年）通过计算机断层扫描 (CT) 扫描在基线时准确测量适合重复测量。

2. 淋巴瘤患者必须记录在入组后 3 个月内进行的活检骨髓浸润分析，或者如果在入组前 3 个月内进行了此类手术，则能够进行新的骨髓活检。

   - 淋巴瘤患者必须有至少 1 个病灶可以根据 Cheson 标准（Cheson 等人 2007 年）在基线时通过 CT 或 CT 和正电子发射断层扫描 (PET) 准确评估，并且适合重复评估。

3. 患者必须同意从存档诊断组织学样本中收集福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 块或载玻片，否则将接受新的治疗前活检。

针对 MTD 单一疗法扩展和奥拉帕尼联合剂量递增的其他纳入标准：

1. 根据 RECIST v1.1 标准（Eisenhauer 等人，2009 年），具有以下组织学且至少有 1 个病变可在基线时通过 CT 扫描准确评估且适合重复评估的患者：

   1. 经组织学或细胞学证实的铂类耐药或铂类难治性 HGSO、输卵管癌或复发情况下的原发性腹膜癌。 铂类耐药疾病定义为在最后一次使用铂类方案后 6 个月内出现进展。 铂难治性疾病的定义是在接受含铂方案时至少没有部分反应。
   2. 标准疗法难治或不存在标准疗法的三阴性乳腺癌 (TNBC)
   3. 难治性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCPRC)
   4. 标准治疗进展的胰腺导管腺癌 (PDAC)
2. 无论患者的 BRCA 突变状态如何，都将允许患者参加研究。 如果患者已接受测试作为其护理标准的一部分，则必须收集有关其 BRCA 突变状态或其他 HRD 基因突变状态的信息。
3. 不需要以前对奥拉帕尼或其他 PARPi 的反应
4. 患者必须至少有 1 个疾病部位可以在筛选时进行活检，并且必须是肿瘤活检的候选者。 患者必须愿意在筛查期间接受新的肿瘤活检。 在本研究的奥拉帕尼联合剂量递增部分，治疗中的肿瘤活检将是强制性的，并且在 MTD 的单一治疗扩展中，同意患者的选择是可选的。
5. 对于本研究的奥拉帕尼组合部分，患者在研究开始时需要血红蛋白≥10 g/dL。

排除标准：

1. 在入组后 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过最近化学疗法、放射疗法、激素疗法、免疫疗法或研究药物治疗的患者。
2. 之前 PARPi 治疗的最短清除期至少为 14 天或 5 个半衰期，以较短者为准，或者直到之前 PARPi 治疗的毒性完全恢复。
3. 患者接受过 5 种以上的晚期实体瘤治疗（包括 HGSO 癌症、TNBC、mCRPC 或 PDAC）。 如果淋巴瘤患者在其他方面符合资格标准，则他们将能够不受先前接受治疗次数的限制。
4. 大手术（不包括血管通路的放置）从入组开始后≤ 21 天或小手术≤ 7 天。 植入端口和导管放置后无需等待。
5. 患者无法吞咽口服药物或患有胃肠道疾病（例如吸收不良），这会危及 AZD5153 和奥拉帕尼的肠道吸收。

6. 用以下任何一种方法治疗：

   • 患者曾服用过处方药或非处方药或其他已知为 CYP3A4/5 或 CYP3A4/5 敏感底物或治疗范围窄的底物的强效或中度抑制剂/诱导剂的产品，且在第一次用药前 2 周不能停药给药日并在整个研究过程中暂停，直到 AZD5153 和/或奥拉帕尼最后一次给药后 2 周。
   • 作为转运蛋白 P-gp、UGT1A1、BCRP、OATP1B1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 和 MATE2K 敏感底物的药物。
   • 在整个研究过程中不允许使用草药制剂/药物。 这些草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏叶、脱氢表雄酮、育亨宾、锯棕榈和人参。 患者应在首次服用 AZD5153 和/或奥拉帕尼前 14 天停止使用这些草药。
   • 已知会延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的药物。
7. 难治性恶心和呕吐，先前进行过显着的肠切除术，这将妨碍研究药物的充分吸收和慢性胃肠道疾病，包括活动性或先前记录的炎症性肠病。
8. 患者有结核病史。
9. 在研究药物首次给药前 ≤ 28 天接受减毒活疫苗的患者。
10. 脊髓压迫或脑转移，除非在研究治疗开始前至少 4 周内无症状、经过治疗且病情稳定且不需要类固醇。
11. MDS 或继发性 AML 的诊断（仅适用于奥拉帕尼联合剂量递增）
12. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压、活动性出血素质或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或其他使患者不适合参与试验的合并症研究。 不需要筛查慢性病。

13. 任何以下心脏标准：

    • 从 3 次心电图 (ECG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTcF) >450 毫秒。
    • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞。
    • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死。
14. 对 AZD5153 和/或奥拉帕尼的活性或非活性赋形剂或与 AZD5153 和/或奥拉帕尼具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
15. 具有发生肿瘤溶解综合征高风险的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者不符合本研究单药治疗剂量递增部分的条件。
16. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
17. 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。