AZD5153 bij patiënten met recidiverende of refractaire vaste tumoren, waaronder lymfomen

Inclusiecriteria voor alle patiënten:

1. De patiënt moet de aard van het onderzoek kunnen begrijpen en een ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses.
2. Patiënten moeten het vermogen en de bereidheid hebben om de studie- en follow-upprocedures na te leven.
3. Patiënten moeten een solide tumor hebben die refractair is voor of intolerant is voor bestaande therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden voor hun klinische toestand.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar

5. Adequate orgaanfunctie, bepaald door:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Bloedplaatjes ≥ 100 X 10^9/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl
   • ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN indien geen leveraantasting of ≤ 5 x ULN met leveraandoening
   • Creatinine 50 ml/min (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is
6. Normotensieve of goed gecontroleerde bloeddruk (BP) (
7. ECOG-prestatiestatus van 0-1
8. Levensverwachting ≥ 3 maanden
9. Ejectiefractie (EF) > 50%
10. Patiënten moeten in staat zijn orale medicatie door te slikken en vast te houden
11. Toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 zijn verdwenen, met uitzondering van alopecia. Patiënten met graad ≤ 2 neuropathie komen in aanmerking.

12. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn twee vormen van aanvaardbare anticonceptie te gebruiken, waaronder één barrièremethode, tijdens hun deelname aan deze studie en gedurende 6 maanden na het stoppen van de studiebehandeling met olaparib en/of AZD5153. Vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden van mannelijke patiënten moeten ten minste één van de twee vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken.

    • Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens hun deelname aan het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste behandeling met olaparib en/of AZD5153.
    • Mannelijke patiënten zullen voorafgaand aan de start van het onderzoek worden voorgelicht over de effecten van het geneesmiddel op hun vruchtbaarheid en het nut van het invriezen van hun spermamonsters, mochten zij kinderen willen verwekken terwijl ze AZD5153 gebruiken of gedurende de 6 maanden na het stoppen met AZD5153.

13. Vrouwelijke patiënten moeten twee zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken. Alle anticonceptiemethoden (met uitzondering van totale onthouding) moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door een mannelijke seksuele partner voor geslachtsgemeenschap. Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als ze zwanger kunnen worden of als ze bij screening aan een van de volgende criteria voldoen:

    • Postmenopauzale vrouwen gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandeling.
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

Aanvullende opnamecriteria specifiek voor monotherapie dosisescalatie:

1. Patiënten met histologische of cytologische bevestiging van een kwaadaardige solide tumor (lokaal gevorderd of gemetastaseerd) of lymfoom (elke histologie) die refractair is voor standaardtherapie(ën) of waarvoor geen standaardtherapie(ën) bestaat.

   - Patiënten met een maligne solide tumor moeten ten minste 1 laesie hebben die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten met een computertomografie (CT)-scan volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) en is geschikt voor herhaalde metingen.

2. Patiënten met lymfoom moeten een gedocumenteerde analyse van beenmerginfiltratie uit biopsie hebben uitgevoerd < 3 maanden na opname, of in staat zijn om een ​​nieuwe beenmergbiopsie te ondergaan als een dergelijke procedure > 3 maanden voorafgaand aan opname is uitgevoerd.

   - Patiënten met een lymfoom moeten ten minste 1 laesie hebben die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT of CT en positronemissietomografie (PET) volgens de Cheson-criteria (Cheson et al 2007 en geschikt is voor herhaalde beoordeling.

3. De patiënt moet akkoord gaan met het afnemen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) blokken of objectglaasjes van diagnostische histologische monsters uit het archief, anders wordt een nieuwe voorbehandelingsbiopsie geaccepteerd.

Aanvullende opnamecriteria specifiek voor MTD-monotherapie-uitbreiding en olaparib-combinatiedosisescalatie:

1. Patiënten met de volgende histologieën die ten minste 1 laesie hebben die bij baseline nauwkeurig kan worden beoordeeld met een CT-scan volgens de RECIST v1.1-criteria (Eisenhauer et al. 2009) en geschikt is voor herhaalde beoordeling:

   1. Histologisch of cytologisch bevestigde platina-resistente OF platina-refractaire HGSO-, eileider- of primaire peritoneale kanker in de recidiverende setting. Platina-resistente ziekte wordt gedefinieerd door progressie binnen 6 maanden na de laatst toegediende op platina gebaseerde behandeling. Platinum-refractaire ziekte wordt gedefinieerd door het ontbreken van ten minste een gedeeltelijke respons tijdens platina-bevattende regimes.
   2. Triple-negatieve borstkanker (TNBC) die refractair is voor standaardtherapie(ën) of waarvoor geen standaardtherapie(ën) bestaat
   3. Refractaire gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCPRC)
   4. Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) met progressie op standaardbehandeling
2. Patiënten mogen in onderzoek, ongeacht hun BRCA-mutatiestatus. Informatie over hun BRCA-mutatiestatus of andere HRD-genmutatiestatus moet worden verzameld als patiënten zijn getest als onderdeel van hun zorgstandaard.
3. Eerdere respons op olaparib of andere PARPi is niet vereist
4. Patiënten moeten ten minste 1 ziekteplaats hebben die vatbaar is voor biopsie bij screening, en moeten in aanmerking komen voor tumorbiopsie. Patiënten moeten tijdens de screening bereid zijn een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan. Een tumorbiopsie tijdens de behandeling zal verplicht zijn in het olaparib-combinatiedosisescalatiegedeelte van deze studie, en optioneel van instemmende patiënten in de monotherapie-expansie bij MTD.
5. Voor het olaparib-combinatiegedeelte van dit onderzoek moeten patiënten een hemoglobinegehalte van ≥ 10 g/dl hebben bij aanvang van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die zijn behandeld met de meest recente chemotherapie, radiotherapie, hormoontherapie, immunotherapie of geneesmiddelen in onderzoek binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) vanaf inschrijving.
2. De minimale wash-outperiode voor eerdere PARPi-therapie is ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, of totdat de toxiciteit van eerdere PARPi-therapie volledig is hersteld.
3. Patiënt kreeg meer dan 5 eerdere behandelingslijnen voor een gevorderde solide tumor (waaronder HGSO-kanker, TNBC, mCRPC of PDAC). Patiënten met lymfoom kunnen zich inschrijven zonder een beperking in het aantal eerder ontvangen therapieën, als ze verder voldoen aan de geschiktheidscriteria.
4. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ≤ 21 dagen vanaf het begin van inschrijving of kleine chirurgische ingrepen ≤ 7 dagen. U hoeft niet te wachten na plaatsing van de implanteerbare poort en katheter.
5. De patiënt is niet in staat orale medicatie in te slikken of heeft een gastro-intestinale stoornis (bijv. malabsorptie) die de intestinale absorptie van AZD5153 en olaparib in gevaar zou kunnen brengen.

6. Behandeling met een van de volgende:

   • Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept gehad of andere producten waarvan bekend is dat ze sterke of matige remmers/inductoren zijn van CYP3A4/5- of CYP3A4/5-gevoelige substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik, die niet kunnen worden stopgezet 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van toediening en onthouden tijdens het onderzoek tot 2 weken na de laatste dosis AZD5153 en/of olaparib.
   • Geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van de transporteiwitten P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 en MATE2K.
   • Kruidenpreparaten/medicijnen zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan. Deze kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Patiënten moeten 14 dagen vóór de eerste dosis AZD5153 en/of olaparib stoppen met het gebruik van deze kruidengeneesmiddelen.
   • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsades de pointes veroorzaken.
7. Weerbarstige misselijkheid en braken, eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel onmogelijk zou maken en chronische gastro-intestinale aandoeningen, waaronder actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoeningen.
8. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van tuberculose.
9. Patiënten die een levend verzwakt vaccin krijgen ≤28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
11. Een diagnose van MDS of secundaire AML (alleen voor olaparib combinatiedosisescalatie)
12. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of andere comorbiditeit die de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan de studie. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

13. Een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) >450 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's).
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, bijvoorbeeld een volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok.
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar.
14. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD5153 en/of olaparib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD5153 en/of olaparib.
15. Patiënten met non-Hodgkin-lymfoom (NHL) met een hoog risico op het ontwikkelen van het tumorlysissyndroom komen niet in aanmerking voor het monotherapie-dosisescalatiegedeelte van deze studie.
16. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
17. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.