転移性、切除不能、または局所進行した再発性非小細胞肺癌患者の治療におけるトラメチニブとペムブロリズマブ

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認された、以前に治療された転移性または切除不能な局所進行性再発NSCLCの診断（6か月以内にアジュバントまたは局所進行療法に失敗した被験者も研究に参加する資格があります）
• -被験者は生検にアクセス可能な腫瘍を持ち、計画されたプロトコル治療の前に生検を受けることをいとわない
• EGFR変異およびALK遺伝子融合の有無の確認は、腺癌およびNSCLC以外の組織型（NOS）以外の患者を除くすべての被験者の研究登録前に、これらの変化の頻度はこの組織型では非常にまれであるため. -既知のEGFR感作変異状態またはALK融合を有する被験者は、EGFR TKIまたはALKに向けられた治療で治療を受け、進行している必要があります。 オシメルチニブ）。 -既知のROS1転座を有する被験者は、ROS1指向の治療で治療および進行されている必要があります
• RECIST 1.1およびirRECISTに従って測定可能な疾患。 非リンパ節の長軸直径が少なくとも 1.0 cm、リンパ節の短軸直径が少なくとも 1.5​​ cm の少なくとも 1 つの病変で、いずれかのコンピュータ断層撮影法を使用して RECIST 1.1 および irRECIST に従って連続的に測定可能（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）。 標的病変が 1 つだけで、それが非リンパ節である場合、最長直径が少なくとも 1.5​​ cm ある必要があります。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0から1
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L または少なくとも 1500/mm^3 または少なくとも 1.5​​ x 10^9/L
• 血小板数が 100,000/mm^3 以上または 100 x 10^9/L 以上
• -ベースラインで少なくとも9 g / dL（または5.69 mmol / L）のヘモグロビン（Hb）（9 g / dL未満のHb値を修正するためのスクリーニング前の7日間、輸血、造血成長因子、および造血剤は許可されていません）
• -血清クレアチニン=<1.5 x正常上限（ULN）または>=クレアチニンレベルの被験者の場合は> 60 mL /分 > 1.5 x 機関ULN
• -血清総ビリルビン=<1.5 x ULNまたは直接ビリルビン=<総ビリルビンレベルの被験者のULN > 1.5 x ULN
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= <2.5 x ULNである必要がある肝転移のある被験者（mets）を除くALTおよびASTは= <5 x ULNでなければなりません
• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）=<1.5 x ULN PTまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合
• -活性化されたPTT（aPTT）= <1.5 x ULN PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合
• -出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 出産の可能性のある女性および男性の被験者は、治験薬の最終投与から120日後まで、治験の過程で適切な避妊法を進んで使用する必要があります。 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、被験者にとって好ましい避妊法である場合には許容されます。
• -書面によるインフォームドコンセントを提供する自発的な同意、およびプロトコルのすべての側面を遵守する意欲と能力
• -患者は経口薬を飲み込んで保持できる必要があり、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません
• -以前のMEK阻害剤療法は許可されています

• 以前の抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（イピリムマブまたはその他の抗体または薬物を含む）特に T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を標的とする）は、研究のフェーズ 2 の部分に必要です。 被験者は、抵抗性（抗PD1、抗PD-L1療法による治療の12週間で少なくとも安定した疾患）（コホートA）または難治性（抗PD1療法の開始から12週間以内の進行）（コホートB）でなければなりません食品医薬品局 (FDA) は、抗 PD 1/PD L1 モノクローナル抗体 (mAb) を単独療法として、または他の承認されたチェックポイント阻害剤またはラベルに従って他の療法と組み合わせて承認しました (被験者は次の基準をすべて満たす必要があります)。 :

  • -抗PD 1 / PD L1 mAbの少なくとも2回の投与を受けた
  • -RECIST 1.1に従って定義された抗PD 1 / PD L1 mAb後の進行性疾患

  • -抗PD 1 / PD L1 mAbの最後の投与から12週間以内に進行性疾患（PD）が記録されている。 抗PD 1 / PD L1 mAbで再治療された患者および抗PD 1 / PD L1 mAbで維持されていた患者は、最後の治療日から12週間以内に文書化されたPDがある限り、試験への参加が許可されます。 (抗 PD 1/PD L1 mAb を使用)

    • 注 - その治療の中止を保証し、疾患の進行前に同じ薬剤による再治療を排除する許容できない毒性のために標準治療から撤退した被験者も対象となります

除外基準:

• -治験薬の研究に参加している、または参加した被験者、または研究治療の最初の投与から4週間以内に治験デバイスを使用している被験者、または抗がん療法、プラチナベースの化学療法、標的、生物学的（ヒト化を含む抗体）、治験薬、免疫療法、またはホルモン剤、試験治療の初回投与から4週間以内
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内
• -研究1日目の前4週間以内に以前のモノクローナル抗体療法を受けたことがある、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象（AE）から回復していない（つまり、グレード1未満またはベースラインで）
• -免疫調節療法（例、抗PD 1 / PD L1またはCTLA-4剤）による以前の治療を受けており、グレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）のためにその治療を中止した

• -以前に化学療法を受けていた、4週間以内に標的化された低分子療法、または研究1日前の2週間以内に放射線療法を受けた、または以前に投与された薬剤によるAEから回復していない（つまり、グレード1未満またはベースラインで）

  • 注: =< グレード 2 の神経障害のある被験者は、この基準の例外であり、研究の対象となる場合があります
  • 注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
  • 注: 胸部に 30 Gy を超える照射を受けた患者は、研究への登録の 6 か月前にこの放射線を完了している必要があります。
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸癌が含まれます。
• -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 -以前に治療された脳転移のある被験者は、安定している場合に参加できます（研究治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない-転移、および研究治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していない
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠がある、または回復のために全身性コルチコステロイドを必要とする肺炎の病歴がある
• -全身療法を必要とする活動性感染症がある
• 症候性腹水または胸水がある。 -これらの状態の治療後（治療的胸腔穿刺または腹腔穿刺を含む）、臨床的に安定している被験者は適格です
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または治験責任医師の意見では、最善ではありません参加対象の関心
• -プロトコルの要件との協力を妨げる可能性のある精神障害または薬物乱用障害が知られている
• -妊娠中または授乳中、または妊娠することを期待している、または研究の予測期間内に子供を産む
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既往歴がある（HIV ½ 抗体）
• 既知の活動性 B 型肝炎 (例、B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反応性) または C 型肝炎 (例、C 型肝炎ウイルス [HCV] リボ核酸 [RNA] [定性的]) が検出される
• -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した
• -網膜静脈閉塞（RVO）の履歴または現在の証拠/リスク
• -現在、QT間隔を延長する可能性のある薬による治療を受けている患者 その治療を中止することも、別の薬に切り替えることもできない場合（QT間隔に影響を与えることが知られていない） サイクル1日目1（C1D1）
• -次の心臓の異常または病歴のいずれか：a）臨床的に重大な異常な12誘導心電図（ECG）、QT間隔（バゼットの式[QTCB]によって補正されたQT）> 480ミリ秒、b）心電図でQT間隔を測定できない、c） QT 延長症候群の個人歴または家族歴、d) 植込み型ペースメーカーまたは植込み型除細動器、e) 安静時徐脈 < 55 拍/分、f) 現在の臨床的に重要な制御不能な不整脈の病歴または証拠。 例外：無作為化の30日以上前に心房細動が制御されている被験者が適格である、g）無作為化前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴、h）病歴または-ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義された現在のクラスIIうっ血性心不全の証拠、 i）収縮期> 140 mm Hgおよび/または拡張期> 90 mm Hgの血圧として定義される治療抵抗性高血圧降圧療法、j) 心臓転移