Trametinib och Pembrolizumab vid behandling av patienter med återkommande icke-småcellig lungcancer som är metastaserad, ooperbar eller lokalt avancerad

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande eller icke-opererbar, lokalt avancerad, återkommande NSCLC som tidigare har behandlats (försökspersoner som har misslyckats med adjuvant eller lokalt avancerad terapi inom 6 månader är också berättigade att delta i studien)
• Patienten har en biopsitillgänglig tumör och är villig att genomgå biopsi före planerad protokollbehandling
• Bekräftelse av närvaron eller frånvaron av EGFR-mutationer och ALK-genfusioner före studieregistrering i alla försökspersoner utom för patienter med andra histologier än adenokarcinom och NSCLC, ej annat specificerat (NOS), eftersom frekvensen av dessa förändringar är ytterst sällsynt i denna histologi . Patienter med känd EGFR-sensibiliserande mutationsstatus eller ALK-fusion måste ha behandlats och fortskridit med EGFR TKI eller ALK-riktad terapi, eller med tumörer som har EGFR T790M-mutation för att ha fått och utvecklats med terapi riktad mot T790M-mutationen (t. osmertinib). Patienter med känd ROS1-translokation måste ha behandlats och utvecklats med ROS1-riktad terapi
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 och irRECIST. Minst en lesion på minst 1,0 cm i den långa axelns diameter för en icke-lymfkörtel eller minst 1,5 cm i den korta axelns diameter för en lymfkörtel som är seriell mätbar enligt RECIST 1.1 och irRECIST med antingen datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Om det bara finns en målskada och det är en icke-lymfkörtel bör den ha en längsta diameter på minst 1,5 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L eller minst 1500/mm^3 eller minst 1,5 x 10^9/L
• Trombocytantal minst 100 000/mm^3 eller minst 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) minst 9 g/dL (eller 5,69 mmol/L) vid baslinjen (blodtransfusioner, hematopoetiska tillväxtfaktorer och hematinika är inte tillåtna under de 7 dagarna före screening för att korrigera Hb-värden mindre än 9 g/dL)
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller >= 60 ml/minut för försökspersoner med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN
• Totalt bilirubin i serum =< 1,5 x ULN eller direkt bilirubin =< ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN förutom för patienter med levermetastaser (mets) för vilka ALAT och ASAT bör vara =< 5 x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Aktiverad PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulant
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Kvinnliga och manliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Obs: abstinens är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten
• Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet
• Patienter måste kunna svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Tidigare behandling med MEK-hämmare är tillåten

• Tidigare anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar) krävs för fas 2-delen av studien. Försökspersonerna måste vara resistenta (åtminstone stabil sjukdom efter 12 veckors behandling med anti-PD1-, anti-PD-L1-terapi) (kohort A) eller refraktär (progression inom 12 veckor efter start av anti-PD1-behandling) (kohort B) mot en Food and Drug Administration (FDA) godkänd anti PD 1/PD L1 monoklonal antikropp (mAb) som antingen monoterapi eller i kombination med andra godkända checkpoint-hämmare eller andra terapier enligt deras etikett, definierad som (försökspersoner måste uppfylla alla följande kriterier) :

  • Har fått minst 2 doser anti PD 1/PD L1 mAb
  • Progressiv sjukdom efter anti PD 1/PD L1 mAb definierad enligt RECIST 1.1

  • Har dokumenterat progressiv sjukdom (PD) inom 12 veckor efter den sista dosen av anti PD 1/PD L1 mAb. Patienter som återbehandlades med anti PD 1/PD L1 mAb och patienter som fick underhåll med anti PD 1/PD L1 mAb kommer att tillåtas gå in i studien så länge som det finns dokumenterad PD inom 12 veckor från det senaste behandlingsdatumet (med anti PD 1/PD L1 mAb)

    • Obs - Försökspersoner som har avbrutit standardbehandling på grund av oacceptabel toxicitet som motiverar avbrytande av den behandlingen och utesluter återbehandling med samma medel innan sjukdomsprogression kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen eller har fått någon cancerbehandling, platinabaserad kemoterapi, målinriktad, biologisk (inklusive humaniserad antikroppar), undersökning, immunterapi eller hormonellt medel, inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
• Har tidigare haft monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Har tidigare fått behandling med en immunmodulerande terapi (t.ex. anti PD 1/PD L1 eller CTLA-4 medel) och avbröts från den behandlingen på grund av en immunrelaterad biverkning av grad 3 eller högre (irAE)

• Hade tidigare kemoterapi, riktad terapi med små molekyler inom 4 veckor eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

  • Obs: ämnen med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: om en patient genomgått en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
  • Obs: patienter som har fått > 30 Gy till bröstkorgen måste ha genomfört denna strålning 6 månader innan inskrivningen i studien
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcells- och skivepitelcancer i huden, eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före studiebehandlingen
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit, eller har en historia av pneumonit som krävde systemiska kortikosteroider för återhämtning
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har symptomatisk ascites eller pleurautgjutning. En patient som är kliniskt stabil efter behandling för dessa tillstånd (inklusive terapeutisk torako- eller paracentes) är berättigad
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller enligt utredarens åsikt inte är det bästa försökspersonens intresse att delta
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som kan störa samarbetet med kraven i protokollet
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller far till ett barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV ½ antikroppar)
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ]) har upptäckts
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO)
• Patienter som för närvarande får behandling med något läkemedel som har potential att förlänga QT-intervallet om den behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicinering (inte känt för att påverka QT-intervallet) före cykel 1 dag 1 (C1D1)
• Någon av följande hjärtavvikelser eller anamnes: a) kliniskt signifikant onormalt 12-avledningselektrokardiogram (EKG), QT-intervall (QT korrigerat med Bazetts formel [QTCB]) > 480 ms, b) oförmåga att mäta QT-intervall på EKG, c) personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom, d) implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator, e) vilobradykardi < 55 slag/min, f) historia eller tecken på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier. Undantag: försökspersoner med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade, g) historia av akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), kranskärlsplastik eller stentbildning inom 6 månader före randomisering, h) historia eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA), i) behandlingsrefraktär hypertoni definierad som ett blodtryck på systoliskt > 140 mm Hg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras av antihypertensiv terapi, j) hjärtmetastaser