Trametinib og Pembrolizumab til behandling af patienter med tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft, der er metastatisk, ikke-operabelt eller lokalt avanceret

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller ikke-operabel, lokalt fremskreden, tilbagevendende NSCLC, som tidligere er blevet behandlet (patienter, der har svigtet adjuverende eller lokalt avanceret behandling inden for 6 måneder, er også kvalificerede til at deltage i undersøgelsen)
• Forsøgspersonen har en biopsitilgængelig tumor og er villig til at gennemgå biopsi forud for planlagt protokolbehandling
• Bekræftelse af tilstedeværelsen eller fraværet af EGFR-mutationer og ALK-genfusioner før undersøgelsesindskrivning i alle forsøgspersoner undtagen for patienter med andre histologier end adenokarcinom og NSCLC, ikke andet specificeret (NOS), da hyppigheden af ​​disse ændringer er yderst sjælden i denne histologi . Individer med kendt EGFR-sensibiliserende mutationsstatus eller ALK-fusion skal være blevet behandlet og udviklet sig med EGFR TKI'er eller ALK-styret terapi eller med tumorer, der huser EGFR T790M-mutation for at have modtaget og udviklet sig med behandling rettet mod T790M-mutationen (f. osmertinib). Forsøgspersoner med kendt ROS1-translokation skal have været behandlet og udviklet sig på ROS1-styret terapi
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 og irRECIST. Mindst en læsion på mindst 1,0 cm i den lange aksediameter for en ikke-lymfeknude eller mindst 1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknude, som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 og irRECIST ved hjælp af enten computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Hvis der kun er én mållæsion, og det er en ikke-lymfeknude, skal den have en længste diameter på mindst 1,5 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L eller mindst 1500/mm^3 eller mindst 1,5 x 10^9/L
• Blodpladeantal mindst 100.000/mm^3 eller mindst 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) mindst 9 g/dL (eller 5,69 mmol/L) ved baseline (blodtransfusioner, hæmatopoietiske vækstfaktorer og hæmatinics er ikke tilladt i de 7 dage før screening for at korrigere Hb-værdier mindre end 9 g/dL)
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller >= 60 ml/minut for forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 x den institutionelle ULN
• Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN eller direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN undtagen for forsøgspersoner med levermetastaser (mets), for hvem ALT og ASAT skal være =< 5 x ULN
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulant
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvindelige og mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen
• Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Forudgående MEK-hæmmerbehandling er tilladt

• Tidligere anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways) er påkrævet for fase 2 del af undersøgelsen. Forsøgspersoner skal være resistente (mindst stabil sygdom efter 12 ugers behandling med anti-PD1-, anti-PD-L1-terapi) (kohorte A) eller refraktære (progression inden for 12 uger efter start af anti-PD1-behandling) (kohorte B) over for en Food and Drug Administration (FDA) godkendte anti PD 1/PD L1 monoklonalt antistof (mAb) som enten monoterapi eller i kombination med andre godkendte checkpoint-hæmmere eller andre terapier i henhold til deres etiket, defineret som (personer skal opfylde alle følgende kriterier) :

  • Har modtaget mindst 2 doser anti PD 1/PD L1 mAb
  • Progressiv sygdom efter anti PD 1/PD L1 mAb defineret i henhold til RECIST 1.1

  • Har dokumenteret progressiv sygdom (PD) inden for 12 uger efter den sidste dosis anti PD 1/PD L1 mAb. Patienter, der blev genbehandlet med anti PD 1/PD L1 mAb og patienter, der var i vedligeholdelse med anti PD 1/PD L1 mAb, vil få lov til at deltage i forsøget, så længe der er dokumenteret PD inden for 12 uger efter sidste behandlingsdato (med anti PD 1/PD L1 mAb)

    • Bemærk - Forsøgspersoner, der har trukket sig fra standardbehandling på grund af uacceptabel toksicitet, der berettiger afbrydelse af denne behandling og udelukker genbehandling med det samme middel før progression af sygdommen, vil også være berettiget

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller har modtaget nogen form for anti-cancerterapi, platinbaseret kemoterapi, målrettet, biologisk (herunder humaniseret antistoffer), undersøgelses-, immunterapi- eller hormonmiddel inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har tidligere haft monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Har modtaget tidligere behandling med en immunmodulerende terapi (f.eks. anti-PD 1/PD L1- eller CTLA-4-middel) og blev afbrudt fra denne behandling på grund af en grad 3 eller højere immunrelateret bivirkning (irAE)

• Havde tidligere kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler inden for 4 uger eller strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: hvis et forsøgsperson modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
  • Bemærk: patienter, der har modtaget > 30 Gy til thorax, skal have gennemført denne stråling 6 måneder før optagelse i undersøgelsen
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcelle- og pladecellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før studiebehandlingen
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse, eller har en historie med lungebetændelse, der krævede systemiske kortikosteroider for at komme sig
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har symptomatisk ascites eller pleural effusion. En forsøgsperson, der er klinisk stabil efter behandling for disse tilstande (herunder terapeutisk thoraco- eller paracentese) er kvalificeret
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller efter investigators mening ikke er i den bedste emnets interesse for at deltage
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der kan forstyrre samarbejdet med kravene i protokollen
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller far til et barn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV ½ antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ]) er påvist
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO)
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med nogen form for medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet, hvis denne behandling ikke enten kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin (ikke kendt for at påvirke QT-intervallet) før cyklus 1 dag 1 (C1D1)
• Enhver af følgende hjerteabnormaliteter eller anamnese: a) klinisk signifikant abnormt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), QT-interval (QT korrigeret med Bazetts formel [QTCB]) > 480 ms, b) manglende evne til at måle QT-interval på EKG, c) personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom, d) implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator, e) hvilende bradykardi < 55 slag/min, f) historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier. Undtagelse: forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før randomisering er kvalificerede, g) anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting, inden for 6 måneder før randomisering, h) historie eller tegn på nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA), i) behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mm Hg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres af antihypertensiv behandling, j) hjertemetastaser