Trametinib és pembrolizumab visszatérő, áttétes, nem reszekálható vagy lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Áttétes vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, visszatérő, korábban kezelt NSCLC szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa (olyan alanyok is részt vehetnek a vizsgálatban, akiknél 6 hónapon belül sikertelen volt az adjuváns vagy lokálisan előrehaladott terápia)
• Az alanynak biopsziával hozzáférhető daganata van, és hajlandó biopsziára a tervezett protokoll szerinti kezelés előtt
• Az EGFR mutációk és ALK génfúziók meglétének vagy hiányának megerősítése a vizsgálatba való beiratkozás előtt minden alanynál, kivéve az adenokarcinómától és az NSCLC-től eltérő szövettani állapotú, másként nem meghatározott (NOS) betegeket, mivel ezen elváltozások gyakorisága rendkívül ritka ebben a szövettanban . Az ismert EGFR-érzékenyítő mutációs státusszal vagy ALK-fúzióval rendelkező alanyokat EGFR TKI-vel vagy ALK-irányított terápiával kell kezelni és előrehaladni, vagy EGFR T790M mutációt hordozó daganatokkal kell kezelni és előrehaladni a T790M mutációra irányuló terápiában (pl. osimertinib). Az ismert ROS1-transzlokációban szenvedő alanyokat kezelni kell, és ROS1-irányított terápián kellett előrehaladni
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 és az irRECIST szerint. Legalább egy, legalább 1,0 cm-es lézió nem nyirokcsomó esetén a hosszú tengely átmérőjében, vagy nyirokcsomó esetén a rövid tengely átmérőjében legalább 1,5 cm-es lézió, amely a RECIST 1.1 és az irRECIST szerint sorosan mérhető számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI). Ha csak egy céllézió van, és az nem nyirokcsomó, akkor a leghosszabb átmérőjének legalább 1,5 cm-nek kell lennie.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l vagy legalább 1500/mm^3 vagy legalább 1,5 x 10^9/l
• Thrombocytaszám legalább 100 000/mm^3 vagy legalább 100 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hb) legalább 9 g/dl (vagy 5,69 mmol/L) a kiinduláskor (vérátömlesztés, hematopoietikus növekedési faktorok és hematinizálás nem megengedett a szűrést megelőző 7 napon a 9 g/dl alatti Hb-értékek korrigálása érdekében)
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy >= 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint az intézményi ULN 1,5-szerese
• Szérum összbilirubin = < 1,5 x ULN vagy direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5-szerese a normálérték felső határának, kivéve a májmetasztázisokkal (mets) szenvedő alanyokat, akiknél az ALT és az AST értéke a normálérték felső határának 5-szerese kell legyen.
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van
• Aktivált PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. A fogamzóképes korú női és férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Megjegyzés: az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása
• Önkéntes beleegyezés írásos, tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandóság és képesség a jegyzőkönyv minden vonatkozásának betartására
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességeik, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Előzetes MEK-gátló kezelés megengedett

• Korábbi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitest (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozva) szükséges a vizsgálat 2. fázisában. Az alanyoknak rezisztensnek kell lenniük (legalább stabil betegség az anti-PD1, anti-PD-L1 terápiával végzett 12 hetes kezelés után) (A kohorsz) vagy refrakternek (progresszió az anti-PD1 terápia megkezdését követő 12 héten belül) (B kohorsz) Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jóváhagyott anti PD 1/PD L1 monoklonális antitest (mAb) monoterápiaként vagy más jóváhagyott ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más terápiákkal kombinálva a címkéjük szerint, a következőképpen definiálva: (az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak) :

  • Legalább 2 adag anti PD 1/PD L1 mAb-t kapott
  • Progresszív betegség anti PD 1/PD L1 mAb után, a RECIST 1.1 szerint meghatározott

  • Dokumentált progresszív betegsége (PD) van az anti PD 1/PD L1 mAb utolsó adagját követő 12 héten belül. Azok a betegek, akiket ismételten anti PD 1/PD L1 mAb-vel kezeltek, és azok a betegek, akik anti PD 1/PD L1 mAb-vel folyamatos kezelésben részesültek, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy az utolsó kezelés dátumától számított 12 héten belül dokumentált PD áll fenn. (anti PD 1/PD L1 mAb-vel)

    • Megjegyzés - Azok az alanyok is jogosultak lesznek, akik elfogadhatatlan toxicitás miatt abbahagyták a szokásos kezelést, ami indokolja a kezelés abbahagyását, és kizárja az ugyanazzal a szerrel történő újrakezelést a betegség progressziója előtt.

Kizárási kritériumok:

• Azok az alanyok, akik részt vettek vagy részt vettek egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használnak a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül, vagy részesültek bármilyen rákellenes terápiában, platina alapú kemoterápiában, célzott, biológiai (beleértve a humanizált kezelést is) antitestek), vizsgálati, immunterápia vagy hormonális szer, a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Korábban monoklonális antitest terápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult fel (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (AE)
• Korábban immunmoduláló terápiában részesült (pl. PD 1/PD L1 vagy CTLA-4 ellenes szer), és abbahagyták a kezelést 3-as vagy magasabb fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) miatt

• Korábban kapott kemoterápiát, célzott kismolekulás terápiát 4 héten belül, vagy sugárkezelést 2 héten belül a vizsgálat 1. napja előtt, vagy aki korábban beadott szer miatt nem gyógyult fel (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a nemkívánatos eseményekből

  • Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra
  • Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
  • Megjegyzés: azoknak a betegeknek, akik > 30 Gy-t kaptak a mellkasba, 6 hónappal a vizsgálatba való felvételük előtt be kell fejezniük ezt a besugárzást.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes és laphámsejtes karcinóma, vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a vizsgálati kezelés előtt legalább 7 napig
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra utal, vagy olyan tüdőgyulladásban szenved, amely szisztémás kortikoszteroidokat igényelt a gyógyuláshoz
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Tüneti ascites vagy pleurális folyadékgyülem van. Az az alany jogosult, aki klinikailag stabil az ilyen állapotok kezelését követően (beleértve a terápiás thoraco- vagy paracentézist)
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a vizsgáló véleménye szerint nincs a legjobb állapotban az alany érdeke a részvétel
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarhatják a protokoll követelményeivel való együttműködést
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe esik vagy gyermeket szül a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűréssel kezdődően a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) (HIV ½ antitestek) anamnézisében
• Ismert-e aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi]) kimutatása
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata
• Olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, ha a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre váltani (nem ismert, hogy befolyásolja a QT-intervallumot) a ciklus 1. napja előtt (C1D1)
• Az alábbi szívelégtelenség vagy anamnézis bármelyike: a) klinikailag szignifikáns kóros 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG), QT-intervallum (QT Bazett képletével [QTCB] korrigált) > 480 ms, b) képtelenség mérni a QT-intervallumot EKG-n, c) hosszú QT-szindróma személyes vagy családi anamnézisében, d) beültethető pacemaker vagy beültethető cardioverter defibrillátor, e) nyugalmi bradycardia < 55 ütés/perc, f) a kórelőzményben vagy a jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiákra utaló jelek. Kivétel: a randomizálás előtt több mint 30 napon át kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak, g) a kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző 6 hónapon belül, h) a kórelőzmény ill. a jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint, i) a kezelésre refrakter hipertónia, amelyet úgy határoznak meg, mint a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható vérnyomáscsökkentő terápia, j) kardiális metasztázisok