Trametinib og Pembrolizumab i behandling av pasienter med tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft som er metastatisk, ikke-opererbar eller lokalt avansert

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk eller ikke-opererbar, lokalt avansert, tilbakevendende NSCLC som tidligere har blitt behandlet (pasienter som har mislyktes med adjuvant eller lokalt avansert behandling innen 6 måneder er også kvalifisert til å delta i studien)
• Pasienten har biopsitilgjengelig svulst og er villig til å gjennomgå biopsi før planlagt protokollbehandling
• Bekreftelse av tilstedeværelse eller fravær av EGFR-mutasjoner og ALK-genfusjoner før studieregistrering i alle fag bortsett fra pasienter med andre histologier enn adenokarsinom og NSCLC, ikke annet spesifisert (NOS), da frekvensen av disse endringene er svært sjelden i denne histologien . Pasienter med kjent EGFR-sensibiliserende mutasjonsstatus eller ALK-fusjon må ha blitt behandlet og progrediert med EGFR TKI-er eller ALK-rettet terapi, eller med svulster som har EGFR T790M-mutasjon for å ha mottatt og utviklet seg med behandling rettet mot T790M-mutasjonen (f. osmertinib). Pasienter med kjent ROS1-translokasjon må ha blitt behandlet og utviklet seg med ROS1-rettet terapi
• Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 og irRECIST. Minst én lesjon på minst 1,0 cm i langaksediameteren for en ikke-lymfeknute eller minst 1,5 cm i kortaksediameteren for en lymfeknute som er seriemålbar i henhold til RECIST 1.1 og irRECIST ved bruk av enten datatomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI). Hvis det bare er én mållesjon og det er en ikke-lymfeknute, bør den ha en lengste diameter på minst 1,5 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L eller minst 1500/mm^3 eller minst 1,5 x 10^9/L
• Blodplateantall minst 100 000/mm^3 eller minst 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) minst 9 g/dL (eller 5,69 mmol/L) ved baseline (blodtransfusjoner, hematopoietiske vekstfaktorer og hematinikk er ikke tillatt i løpet av de 7 dagene før screening for å korrigere Hb-verdier mindre enn 9 g/dL)
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller >= 60 ml/minutt for forsøkspersoner med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN eller direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN bortsett fra forsøkspersoner med levermetastaser (mets) for hvem ALAT og ASAT bør være =< 5 x ULN
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulant
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Kvinnelige og mannlige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Merk: avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen
• Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen
• Pasienter må være i stand til å svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Tidligere MEK-hemmerbehandling er tillatt

• Tidligere anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier) er nødvendig for fase 2-delen av studien. Pasienter må være resistente (minst stabil sykdom ved 12 ukers behandling med anti-PD1, anti-PD-L1-terapi) (kohort A) eller refraktære (progresjon innen 12 uker etter oppstart av anti-PD1-behandling) (kohort B) mot en Food and Drug Administration (FDA) godkjente anti PD 1/PD L1 monoklonalt antistoff (mAb) som enten monoterapi eller i kombinasjon med andre godkjente sjekkpunkthemmere eller andre terapier i henhold til deres etikett, definert som (personene må oppfylle alle følgende kriterier) :

  • Har mottatt minst 2 doser anti PD 1/PD L1 mAb
  • Progressiv sykdom etter anti PD 1/PD L1 mAb definert i henhold til RECIST 1.1

  • Har dokumentert progressiv sykdom (PD) innen 12 uker etter siste dose anti PD 1/PD L1 mAb. Pasienter som ble behandlet på nytt med anti PD 1/PD L1 mAb og pasienter som var på vedlikehold med anti PD 1/PD L1 mAb, vil få delta i studien så lenge det er dokumentert PD innen 12 uker etter siste behandlingsdato (med anti PD 1/PD L1 mAb)

    • Merk - Personer som har trukket seg fra standardbehandling på grunn av uakseptabel toksisitet som tilsier seponering av den behandlingen og utelukker gjenbehandling med samme middel før sykdomsprogresjon, vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersoner som deltar i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen eller har mottatt kreftbehandling, platinabasert kjemoterapi, målrettet, biologisk (inkludert humanisert antistoffer), undersøkelser, immunterapi eller hormonelle midler, innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling
• Har hatt tidligere monoklonalt antistoffbehandling innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Har mottatt tidligere behandling med en immunmodulerende terapi (f.eks. anti PD 1/PD L1 eller CTLA-4-middel) og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en immunrelatert bivirkning av grad 3 eller høyere (irAE)

• Hadde tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler innen 4 uker, eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel

  • Merk: emner med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: hvis en pasient gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
  • Merk: Pasienter som har mottatt > 30 Gy til thorax må ha fullført denne strålingen 6 måneder før registrering i studien
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcelle- og plateepitelkarsinom i huden, eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før studiebehandlingen
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt, eller har en historie med pneumonitt som krevde systemiske kortikosteroider for å bli frisk
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har symptomatisk ascites eller pleural effusjon. En person som er klinisk stabil etter behandling for disse tilstandene (inkludert terapeutisk thoraco- eller paracentese) er kvalifisert
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller etter etterforskerens mening ikke er i det beste emnets interesse for å delta
• Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som kan forstyrre samarbeidet med kravene i protokollen
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller far til et barn innen den anslåtte varigheten av studien, som starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV ½ antistoffer)
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ]) er påvist
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO)
• Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet hvis den behandlingen ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin (ikke kjent for å påvirke QT-intervallet) før syklus 1 dag 1 (C1D1)
• Enhver av følgende hjerteabnormaliteter eller historie: a) klinisk signifikant unormalt 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), QT-intervall (QT korrigert med Bazetts formel [QTCB]) > 480 ms, b) manglende evne til å måle QT-intervall på EKG, c) personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom, d) implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator, e) hvilende bradykardi < 55 slag/min, f) historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier. Unntak: personer med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før randomisering er kvalifisert, g) historie med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting, innen 6 måneder før randomisering, h) historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA), i) behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mm Hg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres av antihypertensiv terapi, j) hjertemetastaser