Trametinibi ja pembrolitsumabi hoidettaessa potilaita, joilla on toistuva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on metastaattinen, ei leikattavissa tai paikallisesti edennyt

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi metastaattisesta tai ei-leikkauskelpoisesta, paikallisesti edenneestä toistuvasta, aiemmin hoidetusta NSCLC:stä (tutkimukseen voivat osallistua myös koehenkilöt, joiden adjuvanttihoito tai paikallisesti edistynyt hoito on epäonnistunut 6 kuukauden sisällä)
• Potilaalla on kasvain, josta on mahdollista saada biopsia, ja hän on valmis koepalaan ennen suunniteltua protokollahoitoa
• Vahvistus EGFR-mutaatioiden ja ALK-geenifuusioiden olemassaolosta tai poissaolosta ennen tutkimukseen ilmoittautumista kaikilla koehenkilöillä paitsi potilailla, joilla on muu histologia kuin adenokarsinooma ja NSCLC, joita ei ole erikseen määritelty (NOS), koska näiden muutosten esiintymistiheys on erittäin harvinainen tässä histologiassa . Potilaiden, joilla on tunnettu EGFR-herkistävä mutaatiostatus tai ALK-fuusio, on täytynyt olla hoidettu ja edennyt EGFR TKI:llä tai ALK-ohjatulla hoidolla tai EGFR T790M -mutaation sisältävien kasvaimien on oltava saaneet ja edenneet T790M-mutaatioon kohdistuvaa hoitoa (esim. osimertinibi). Potilaiden, joilla on tunnettu ROS1-translokaatio, on täytynyt olla hoidettu ja edennyt ROS1-ohjatulla hoidolla
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n ja irRECISTin mukaan. Vähintään yksi leesio, jonka pituusakselin halkaisija on vähintään 1,0 cm muussa kuin imusolmukkeessa tai vähintään 1,5 cm lyhyen akselin halkaisija imusolmukkeessa, joka on sarjallisesti mitattavissa RECIST 1.1:n ja irRECISTin mukaan joko tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvaus (MRI). Jos kohdeleesioita on vain yksi ja se ei ole imusolmuke, sen pisimmän halkaisijan tulee olla vähintään 1,5 cm
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l tai vähintään 1500/mm^3 tai vähintään 1,5 x 10^9/l
• Verihiutalemäärä vähintään 100 000/mm^3 tai vähintään 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hb) vähintään 9 g/dl (tai 5,69 mmol/L) lähtötilanteessa (verensiirrot, hematopoieettiset kasvutekijät ja hematiinit eivät ole sallittuja 7 päivää ennen seulontaa Hb-arvojen korjaamiseksi alle 9 g/dl)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai >= 60 ml/minuutti henkilöillä, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN tai suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaasseja (mets), joilla ALAT- ja ASAT-arvojen tulisi olla < 5 x ULN
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksesta
• Aktivoitu PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulantin käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Hedelmällisessä iässä olevien nais- ja miespuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Huomaa: pidättäytyminen on hyväksyttävää, jos tämä on tavallinen elämäntapa ja suositeltava ehkäisymenetelmä
• Vapaaehtoinen suostumus antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja halu ja kyky noudattaa kaikkia pöytäkirjan näkökohtia
• Potilaiden on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.
• Aiempi MEK-inhibiittorihoito on sallittu

• Aiempi anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiin liittyvä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aine (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääkeaine kohdistaminen erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin) tarvitaan tutkimuksen vaiheen 2 osassa. Potilaiden on oltava resistenttejä (vähintään stabiili sairaus 12 viikon hoidon jälkeen anti-PD1-, anti-PD-L1-hoidolla) (kohortti A) tai refraktiivinen (eteneminen 12 viikon kuluessa anti-PD1-hoidon aloittamisesta) (kohortti B) Elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä monoklonaalinen anti-PD 1/PD L1 -vasta-aine (mAb) joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden hyväksyttyjen tarkistuspisteen estäjien tai muiden hoitomuotojen kanssa niiden etiketin mukaisesti, määriteltynä seuraavasti (koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit) :

  • Olet saanut vähintään 2 annosta anti-PD 1/PD L1 -mAb:tä
  • Progressiivinen sairaus anti-PD 1/PD L1 -mAb:n jälkeen määriteltynä RECIST 1.1:n mukaisesti

  • Sinulla on dokumentoitu etenevä sairaus (PD) 12 viikon kuluessa viimeisestä anti-PD 1/PD L1 -mAb-annoksesta. Potilaat, joita hoidettiin uudelleen anti-PD 1/PD L1 -mAb:lla ja potilaat, jotka olivat ylläpitohoidossa anti-PD 1/PD L1 -mAb:lla, saavat osallistua tutkimukseen, jos PD on dokumentoitu 12 viikon kuluessa viimeisestä hoitopäivästä. (anti PD 1/PD L1 mAb:n kanssa)

    • Huomautus – Potilaat, jotka ovat keskeytyneet normaalihoidosta ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, mikä oikeuttaa hoidon keskeyttämisen ja estää uudelleenhoidon samalla aineella ennen taudin etenemistä, ovat myös kelvollisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, jotka osallistuvat tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttävät tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai ovat saaneet syöpähoitoa, platinapohjaista kemoterapiaa, kohdennettua, biologista (mukaan lukien humanisoitua vasta-aineet), tutkimus-, immunoterapia- tai hormonaalinen lääkeaine, 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Hän on saanut aikaisempaa monoklonaalista vasta-ainehoitoa 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< 1. luokka tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista (AE)
• on saanut aikaisempaa hoitoa immunomodulatorisella hoidolla (esim. anti-PD 1/PD L1 tai CTLA-4 -lääke) ja hän on keskeytynyt 3. asteen tai korkeamman asteen immuuniperäisen haittatapahtuman (irAE) vuoksi

• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 4 viikon sisällä tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< aste 1 tai lähtötilanteessa) AE-oireista aiemmin annetun aineen vuoksi

  • Huomautus: koehenkilöt, joilla on =< asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen
  • Huomautus: jos henkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
  • Huomautus: potilaiden, jotka ovat saaneet > 30 Gy rintakehään, on täytynyt suorittaa tämä säteily 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolu- ja okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen tutkimushoitoa
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• hänellä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta tai hänellä on aiemmin ollut keuhkokuume, joka vaati systeemisiä kortikosteroideja toipuakseen
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• On oireinen askites tai pleuraeffuusio. Potilas, joka on kliinisesti vakaa näiden tilojen hoidon jälkeen (mukaan lukien terapeuttinen thoraco- tai paracentesis), on kelvollinen
• Hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää kokeen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan, tai se ei ole tutkijan mielestä parhaimmillaan aiheen kiinnostus osallistua
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka voivat häiritä protokollan vaatimusten mukaista yhteistyötä
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsen ennustetun tutkimuksen keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta
• Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV ½ vasta-aineet)
• Onko tiedossa aktiivista B-hepatiittia (esim. B-hepatiitti pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittivirus [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen])
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) historia tai nykyinen näyttö/riski
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, jotka voivat pidentää QT-aikaa, jos hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen (ei tiedetä vaikuttavan QT-väliin) ennen syklin 1 päivää 1 (C1D1)
• Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista tai anamneesista: a) kliinisesti merkittävä epänormaali 12-kytkentäinen EKG, QT-aika (QT korjattu Bazettin kaavalla [QTCB]) > 480 ms, b) kyvyttömyys mitata QT-aikaa EKG:ssä, c) henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä, d) implantoitava sydämentahdistin tai implantoitava kardiovertteridefibrillaattori, e) lepobradykardia < 55 lyöntiä/min, f) anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä. Poikkeus: tutkittavat, joilla on kontrolloitua eteisvärinää yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia, g) aiempi sepelvaltimooireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, h) historia tai todisteita nykyisestä >= luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemällä tavalla, i) hoitoon reagoimaton verenpaine, joka määritellään systoliseksi > 140 mm Hg ja/tai diastoliseksi > 90 mm Hg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentava hoito, j) sydämen etäpesäkkeet