Траметиниб и пембролизумаб в лечении пациентов с рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого, который является метастатическим, нерезектабельным или местнораспространенным

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз метастатического или нерезектабельного, местно-распространенного, рецидивирующего НМРЛ, который ранее лечился (субъекты, у которых адъювантная или местно-распространенная терапия оказалась неэффективной в течение 6 месяцев, также имеют право участвовать в исследовании).
• Субъект имеет доступную для биопсии опухоль и готов пройти биопсию до запланированного лечения по протоколу.
• Подтверждение наличия или отсутствия мутаций EGFR и слияний генов ALK перед включением в исследование у всех субъектов, за исключением пациентов с гистологическими изменениями, отличными от аденокарциномы и НМРЛ, не уточненных иначе (БДУ), поскольку частота этих изменений чрезвычайно редка в этой гистологии . Субъекты с известным сенсибилизирующим EGFR мутационным статусом или слиянием ALK должны были пройти лечение и прогрессировать с помощью ИТК EGFR или терапии, направленной на ALK, или с опухолями, содержащими мутацию EGFR T790M, чтобы получить и прогрессировать на терапии, направленной на мутацию T790M (например, осимертиниб). Субъекты с известной транслокацией ROS1 должны были лечиться и прогрессировать на терапии, направленной на ROS1.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 и irRECIST. По крайней мере, одно поражение диаметром не менее 1,0 см по длинной оси для нелимфатического узла или не менее 1,5 см по диаметру по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 и irRECIST с использованием любой компьютерной томографии. (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). Если есть только одно целевое поражение, и это не лимфатический узел, его самый длинный диаметр должен быть не менее 1,5 см.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л или не менее 1500/мм^3 или не менее 1,5 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов не менее 100 000/мм^3 или не менее 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hb) не менее 9 г/дл (или 5,69 ммоль/л) на исходном уровне (переливания крови, гемопоэтические факторы роста и гематиники не допускаются в течение 7 дней до скрининга для коррекции значений Hb ниже 9 г/дл)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или >= 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН или прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень (метастазы), у которых АЛТ и АСТ должны быть = < 5 х ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное ЧТВ (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянта
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Субъекты женского и мужского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.
• Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства и не должны иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Разрешена предшествующая терапия ингибиторами МЕК.

• Предыдущее антитело к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антицитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарственное средство) специально нацеленный на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) требуется для фазы 2 исследования. Субъекты должны быть устойчивыми (по крайней мере, стабильное заболевание через 12 недель лечения анти-PD1, анти-PD-L1 терапией) (когорта А) или рефрактерными (прогрессирование в течение 12 недель после начала анти-PD1-терапии) (когорта В) к Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило моноклональное антитело (mAb) против PD 1/PD L1 в качестве монотерапии или в сочетании с другими одобренными ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии в соответствии с их этикеткой, определяемой как (субъекты должны соответствовать всем следующим критериям) :

  • Получили как минимум 2 дозы mAb против PD 1/PD L1.
  • Прогрессирующее заболевание после mAb против PD 1/PD L1, определенное в соответствии с RECIST 1.1

  • Иметь задокументированное прогрессирующее заболевание (PD) в течение 12 недель после последней дозы mAb против PD 1/PD L1. Пациенты, которые повторно лечились моноклональными антителами против PD 1/PD L1, и пациенты, которые находились на поддерживающей терапии моноклональными антителами против PD 1/PD L1, будут допущены к участию в исследовании, если в течение 12 недель после последней даты лечения будет подтверждена болезнь Паркинсона. (с mAb против PD 1/PD L1)

    • Примечание. Субъекты, которые отказались от стандартного лечения из-за неприемлемой токсичности, требующей прекращения этого лечения и исключающей повторный прием того же агента до прогрессирования заболевания, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Субъекты, участвующие или принимавшие участие в исследовании исследуемого агента или использующие исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения или получавшие любую противораковую терапию, химиотерапию на основе платины, таргетную, биологическую (включая гуманизированную антитела), исследуемое, иммунотерапевтическое или гормональное средство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию моноклональными антителами в течение 4 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Получал ранее лечение иммуномодулирующей терапией (например, препарат против PD 1/PD L1 или CTLA-4) и был прекращен от этой терапии из-за нежелательного явления, связанного с иммунной системой (irAE) 3 степени или выше.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию в течение 4 недель или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных ранее введенным агентом

  • Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
  • Примечание: пациенты, получившие > 30 Гр на грудную клетку, должны пройти это облучение за 6 месяцев до включения в исследование.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до исследуемого лечения
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита или пневмонит в анамнезе, требующий системных кортикостероидов для выздоровления
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет симптоматический асцит или плевральный выпот. Субъект, клинически стабильный после лечения этих состояний (включая терапевтический торако- или парацентез), имеет право на участие.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или, по мнению исследователя, находятся не в лучшем состоянии. заинтересованность субъекта в участии
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями протокола.
• Беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть, или стать отцом ребенка в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ ½ антитела)
• Выявлен активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивный) или гепатит C (например, вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС)
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любыми препаратами, которые могут удлинять интервал QT, если это лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство (неизвестно, что оно влияет на интервал QT) до 1-го дня цикла 1 (C1D1).
• Любая из следующих сердечных аномалий или анамнеза: а) клинически значимая аномалия на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях, интервал QT (QT, скорректированный по формуле Базетта [QTCB])> 480 мс, б) невозможность измерить интервал QT на ЭКГ, в) личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, г) имплантированный кардиостимулятор или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, д) брадикардия в покое < 55 уд/мин, е) история или признаки текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий. Исключение: субъекты с контролируемой фибрилляцией предсердий в течение > 30 дней до рандомизации подходят, g) история острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации, h) история или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), i) рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивная терапия, к) метастазы в сердце