Tumescent Anesthesia Antibiotic Delivery (TAAD) (TAAD)

治験薬 (IND) 申請の承認に基づいて、セファゾリンとメトロニダゾールの TAAD の現在の臨床試験は、抗感染製品部門 (DAIP) によって承認されています。

複数の介入の使用にもかかわらず、手術部位感染 (SSI) は重大な問題であり続けています。 SSI のリスクを軽減する、効果的で、アクセスしやすく、安価で、シンプルで安全な技術が必要です。 オーバーザニードル静脈内 (IV) カテーテルを使用した静脈内抗生物質送達 (IVAD) は、SSI 予防のための抗生物質送達の現在の標準モードです。

1. セファゾリンやメトロニダゾールなどの抗生物質の皮下投与は、FDA によって適応外であると見なされています。
2. 7mg/kg から 28mg/kg の間のリドカイン投与量で希釈した膨張性リドカイン溶液 (抗生物質の有無にかかわらず) の皮下浸潤は適応外です。
3. カニューレの長さのほとんどの長さに沿って穴が分布している、新規のオーバーザニードル皮下カテーテル (SubQKath) を使用した膨張性リドカイン溶液中の希釈抗生物質の皮下浸潤には、FDA 510(k) 承認が必要です。

この多施設ランダム化臨床試験 (RCT) プロトコルは、次の目的で設計されています。

1. 抗生物質送達の2つのモードを比較し、
2. 28mg/kgまでの投与量での腫瘍性リドカインの安全性を検証し、
3. 腫脹性麻酔抗生物質送達 (TAAD) の SubQKath の安全性を検証します。
4. このプロトコルは、異なる薬剤の効果を比較する臨床試験ではありません。
5. この RCT では、IVAD 単独と、TAAD および IVAD の併用 (TAAD+IVAD) を比較します。

膨張性リドカインおよびエピネフリン溶液中の希釈抗生物質の直接皮下浸潤による新規オーバーザニードル皮下カテーテル (SubQKath) を使用する TAAD は、抗生物質送達の新規モードです。

統計的な観点から、このプロトコルは、1 つの停止点でのシーケンシャル データ分析を使用した将来の多施設メタ分析統計設計を使用したオープン ラベル無作為化臨床試験 (RCT) について説明します。

IVAD 単独と比較して、TAAD + IVAD は、SSI、静脈血栓塞栓症 (VTE) および全身性炎症反応症候群 (SIRS) のリスクを軽減するという点で優れているという仮説を立てています。

これらの 3 つの仮説は、腫瘍性リドカイン麻酔 (TLA) および腫瘍性麻酔抗生物質送達 (TAAD) の薬物動態を記述した、最近公開された 2 つの無料のオープン アクセス オンライン ジャーナル記事によって裏付けられています。

クライン JA、ジェスケ DR. Tumescent リドカインの推定最大安全投与量。 Anesth Analg. 2016;122:1350-9。

クラインJA、ラングマンLJ。 手術部位感染およびバイオフィルムの予防：Tumescent リドカイン溶液中の皮下セファゾリンおよびメトロニダゾールの薬物動態。 Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351。

TAAD は、IV 抗生物質送達によって達成できる濃度よりも 10 ～ 100 倍高い皮下間質抗生物質濃度を提供します。 TLA 後のリドカイン血清濃度-時間プロファイルは、リドカインの一定の IV 注入によく似ています。 動物実験では、静脈内リドカイン注入により、敗血症の発生率と重症度が低下します。 TLA リドカインは、優れた外科的止血を促進しながら、in vivo 血小板機能も阻害します。 (未発表のデータ、進行中の原稿)。

この多施設無作為化臨床試験の統計設計は堅牢で、前向きメタ分析に依存しています。 個々の研究施設は、各施設の手術患者の人口と、参加している外科医の臨床的関心と専門知識に基づいて、対象となる研究対象のカテゴリーを選択します。

一部の研究サイトは、SSI のリスクが非常に高く、最も困難な結腸直腸外科患者を治療する高度なハイテク医療センターである場合があります。 一部の研究施設は、外科的リソースが限られており、SSI の発生率が非常に高い、医学的に貧しい国に位置している場合があります。 他の研究施設は、熱傷センターの患者、汚染された傷のある外傷患者、著しく汚染された傷のある軍の戦闘犠牲者、または筋肉弁の修復を受けている感染した胸骨正中切開創の患者のケアに焦点を当てている場合があります.

任意の研究施設内で、すべての研究対象者がランダムに割り当てられ、同様の外科的処置が行われます。 ただし、外科的処置の種類は、研究サイトごとに異なる場合があります。

Tumescent infiltration (TI) 薬物送達は、1 リットルの 0.9% 生理食塩水または同様のバランスのとれた塩溶液 (乳酸など) 中のエピネフリン (≤1mg) の比較的希釈された溶液の比較的大量 (1 ～ 2 リットル以上) の皮下浸潤を伴います。リンガーのソリューション。 薬物動態の観点から、希釈腫瘍浸潤 (TI) ソリューションは、薬物送達ビヒクルとして機能します。 腫瘍浸潤 (TI) 薬物送達は、静脈内 (IV)、筋肉内 (IM)、経口 (PO)、または経皮送達とは異なる薬物動態プロファイルを持つ薬物送達のモードです。

リドカインを皮下に送達するための媒体として TI ソリューションを使用する場合、TI ソリューション + リドカイン = 腫脹性リドカイン麻酔 (TLA) となります。 さらに、抗生物質を TLA 溶液、TI 溶液 + リドカイン + 抗生物質に添加すると、結果は tumescent anesthetic antibiotic delivery (TAAD) 溶液になります。

腫瘍性皮下薬物送達により、

1. 高長期（12～18時間以上）の局所皮下薬物濃度、
2. ゆっくりとした一定の IV 注入と同様の濃度-時間プロファイルを有する、ゆっくりと安定した全身 (血清) 薬物送達
3. IV送達によって与えられる通常の用量で予想されるよりも実質的に低いピーク血清薬物濃度。
4. TAAD 溶液の抗生物質希釈とリドカインは、潜在的な組織毒性と、IV 送達を目的とした市販製剤の濃度での抗生物質の直接皮下注射に関連する痛みの両方を回避します。

TAAD は、IVAD で達成可能な皮下濃度の 10 倍以上の皮下抗生物質濃度を達成できます。 TAAD は、抗生物質の通常の合計 mg IV 投与量よりも少ない量を使用して、皮下組織の抗生物質耐性感染を予防または克服する可能性があると同時に、IV 送達によって達成できるよりも高い皮下抗生物質濃度を提供し、同時に制限することによって全身の抗生物質毒性を回避する可能性があります。抗生物質の全身吸収速度を低下させ、抗生物質の血清濃度のピークを最小限に抑えます。

たとえば、アミノグリコシド系抗生物質の TAAD 送達は、局所組織毒性を回避するために十分に希釈された皮下抗生物質濃度を提供すると同時に、IV 送達によって達成できるよりも有意に高い皮下抗生物質濃度を提供し、全身性(耳または腎臓) 毒性。

現在の研究プロトコルでは、FDA の承認を得た抗生物質の使用のみが許可されています。 セファゾリンとメトロニダゾールは、IV 送達について FDA の承認を得ています。 セファゾリンとメトロニダゾールはどちらも、査読済みの文献で公開されたレポートで文書化されているように、皮下浸潤によって送達された場合、安全で効果的であることが知られています。

抗生物質の場合、IV 送達の治療上の利点は、IV 送達がしばしば治療下の皮下抗生物質濃度をもたらし、それに関連して薬剤耐性を発症するリスクが増加するという事実によって弱められています。 一部の皮膚感染症および手術部位感染の予防のために、腫脹性浸潤薬物送達は、IV 送達のこれらの制限を克服します。

科学的な一般化可能性 このプロトコルは、異なる薬剤の効果を比較する臨床試験ではありません。 この臨床試験プロトコルは、抗生物質送達の 2 つのモードを比較するように設計されています。

この研究の結果の一般化可能性を最大化するために、プロトコルは、国際的に遭遇するさまざまな臨床状況に対応するように設計されています。 プロトコルには、さまざまな病理学、手術手技、外科医のトレーニング/経験、手術施設の質、多様な地域の健康、地域の栄養、地域の経済状況が含まれます。 プロトコルは、特にローカルで入手可能な抗生物質製品の使用を可能にします。 個々の研究施設は、セファゾリン、メトロニダゾール、リドカイン、エピネフリン、炭酸水素ナトリウム、および生理食塩水の通常の慣習的な供給源を使用します。

研究施設には、効率的な TAAD 浸潤を促進するための十分なデバイス (SubQKaths、膨張性リドカイン麻酔 (TLA) 蠕動ポンプおよびチューブ) が提供されます。

科学的妥当性と一般化可能性を目的として、この研究ではジェネリック抗生物質の選択を単一の特定メーカーの選択に意図的に制限していません。 このプロトコルは、メーカーに関係なく、抗生物質のジェネリック バージョンの使用を明示的に許可します。 このプロトコルは、ブランド (非ジェネリック) 薬としてのみ利用可能な抗生物質の TAAD も可能にします。

場合によっては、治験責任医師 (PI) が、医学的に恵まれないコミュニティの個々の研究施設に、抗生物質、エピネフリンを含むリドカイン、重炭酸ナトリウム、および 1 リットルのバランスのとれた塩溶液の袋を含む TAAD 薬剤キットを提供します。

統計分析と有効性の目的で、特定の被験者について、同じ抗生物質がTAADとIVADの両方に使用されます。

個々の研究施設内では、抗生物質の継続的な入手可能性を条件として、抗生物質の処方、ソース、およびブランドが標準化され、不変であることが好ましい.

Tumescent 薬物送達の「適応外」の側面

TAAD の使用には以下が含まれます。

1. 抗生物質の皮下注射は、ほとんどの FDA 承認済み抗生物質で「適応外」です。
2. TAAD 用の抗生物質溶液の非常に希薄な製剤は、FDA によって承認されていません。
3. 腫脹性リドカインの推奨最大用量 (28mg/kg) は承認されていません。

一次および二次エンドポイント このプロトコルは、データを前向きに収集して、皮下抗生物質送達の TAAD モードの有効性と安全性を評価するように設計されています。

このプロトコルは、TAAD ソリューションの皮下 tumescent 浸潤に使用されるデバイス (HK SubQKath、HK tumescent 浸潤チューブおよび HK peristaltic tumescent 浸潤ポンプ) の安全性と有効性を評価するために、観察データを前向きに収集するように設計されています。

主要エンドポイントは、手術部位感染 (SSI) の発生率です。 プロトコルは、TAAD + IVAD と IVAD のみを比較します。

1. SSIの発生率、
2. 術後の静脈血栓塞栓症（VTE）の発生率および
3. 敗血症の発生率（病原体関連または損傷関連）。 このプロトコルは、デバイス関連の有害事象の発生率も記録します。 TAAD に使用されるデバイスには、腫瘍性薬物送達用の新しい使い捨て皮下浸潤カニューレ (HK SubQKath)、腫瘍性蠕動ポンプ、および腫瘍性浸潤チューブが含まれます。

定義: 腫瘍性麻酔抗生物質送達 (TAAD) は、腫瘍性リドカイン麻酔 (TLA) 溶液中の抗生物質の希釈溶液の皮下浸潤として定義されます。 TLA は、リドカイン (≤1gm/L)、エピネフリン (≤1mg/L)、重炭酸ナトリウム (10mEq/L) を 0.9% 生理食塩水または乳酸リンゲル液に希釈した溶液で構成されています。 TLA リドカインの推定最大安全投与量は、脂肪吸引なしで 28mg/kg です。

TAAD と静脈内抗生物質送達 (IVAD) を併用すると、手術部位感染 (SSI) の発生率が大幅に低下するという仮説を立てています。