Tumescent Anesthesia Antibiotic Delivery (TAAD) (TAAD)

Baserat på godkännandet av en ansökan om nya läkemedel (IND) har den nuvarande kliniska prövningen av TAAD av cefazolin och metronidazol godkänts av Division of Anti-Infective Products (DAIP).

Trots användningen av flera ingrepp fortsätter infektion på operationsstället (SSI) att vara ett betydande problem. Det finns ett behov av en effektiv, tillgänglig, billig, enkel och säker teknik som minskar risken för SSI. Intravenös antibiotikatillförsel (IVAD) med användning av en intravenös (IV) kateter över nålen är det nuvarande standardsättet för antibiotikatillförsel för att förebygga SSI.

1. Subkutan tillförsel av antibiotika såsom cefazolin och metronidazol anses av FDA vara off-label.
2. Subkutan infiltration av utspädd en tumescent lidokainlösning (med eller utan antibiotika) vid lidokaindoser mellan 7 mg/kg och 28 mg/kg är off-label.
3. Subkutan infiltration av utspädda antibiotika i en tumescent lidokainlösning med en ny subkutan kateter (SubQKath) med hål fördelade längs större delen av kanylens längd, kräver godkännande från FDA 510(k).

Detta multicenter protokoll för randomiserade kliniska prövningar (RCT) är utformat för att

1. jämför två sätt för antibiotikatillförsel,
2. validera säkerheten för tumescent lidokain vid doser upp till 28mg/kg,
3. validera säkerheten för SubQKath för tumescent anesthetic antibiotic delivery (TAAD).
4. Detta protokoll är inte en klinisk prövning som jämför effekterna av olika läkemedel.
5. Denna RCT jämför IVAD enbart med samtidig TAAD och IVAD (TAAD+IVAD).

TAAD som använder en ny subkutan kateter över nålen (SubQKath) genom direkt subkutan infiltration av utspädda antibiotika i en tumescent lidokain- och adrenalinlösning är ett nytt sätt att tillföra antibiotika.

Ur ett statistiskt perspektiv beskriver detta protokoll en öppen randomiserad klinisk prövning (RCT) med prospektiv multicenter metaanalytisk statistisk design med sekventiell dataanalys med en stopppunkt.

Vi antar att, jämfört med enbart IVAD, kommer TAAD+IVAD att vara överlägsna när det gäller att minska risken för SSI, såväl som venös tromboembolism (VTE) och systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS).

Dessa tre hypoteser stöds av två nyligen publicerade gratis artiklar i onlinetidskrifter som beskriver farmakokinetiken för tumescent lidokain anestesi (TLA) och tumescent anesthesia antibiotic delivery (TAAD):

Klein JA, Jeske DR. Uppskattade maximala säkra doser av tumescent lidokain. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Förebyggande av kirurgiska infektioner och biofilmer: Farmakokinetik för subkutant cefazolin och metronidazol i en tumescent lidokainlösning. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD tillhandahåller subkutana interstitiell antibiotikakoncentrationer som är 10 till 100 gånger högre än den koncentration som kan uppnås genom IV-tillförsel av antibiotika. Lidokainserumkoncentration-tidsprofilen efter TLA liknar en konstant IV-infusion av lidokain. I djurstudier minskar IV lidokain infusioner förekomsten och svårighetsgraden av sepsis. TLA lidokain hämmar också in vivo trombocytfunktion samtidigt som det främjar utmärkt kirurgisk hemostas. (opublicerade data, manuskript pågår).

Den statistiska designen av denna multicenter randomiserade kliniska prövning är robust och bygger på prospektiv metaanalys. Enskilda forskningsplatser kommer att välja den riktade kategorin av forskningsämnen baserat på varje plats population av kirurgiska patienter och de kliniska intressen och expertis som de deltagande kirurgerna har.

Vissa forskningsplatser kan vara sofistikerade högteknologiska medicinska centra som tar hand om de svåraste kolorektalkirurgiska patienterna med exceptionellt hög risk för SSI. Vissa forskningsplatser kan vara belägna i medicinskt fattiga länder med begränsade kirurgiska resurser och mycket höga frekvenser av SSI. Andra forskningsplatser kan vara inriktade på vård av patienter i brännskador, traumapatienter med kontaminerade sår, militära stridsoffer med kraftigt kontaminerade sår eller patienter med infekterade mediansternotomisår som genomgår reparation av muskelklaffar.

Inom en given forskningsplats kommer alla forskningspersoner att slumpmässigt tilldelas prospektivt för att ha liknande kirurgiska ingrepp. Men typen av kirurgiskt ingrepp kan variera från en forskningsplats till en annan.

Tumescent infiltration (TI) läkemedelsleverans involverar subkutan infiltration av relativt stora volymer (1 till 2 liter eller mer) av en relativt utspädd lösning av adrenalin (≤1 mg) i en liter av antingen 0,9 % fysiologisk saltlösning eller en liknande balanserad saltlösning såsom laktat Ringers lösning. Ur ett farmakokinetiskt perspektiv fungerar en utspädd tumescent infiltrationslösning (TI) som en läkemedelsleveransvehikel. Tumescent infiltration (TI) läkemedelstillförsel är ett sätt för läkemedelstillförsel som har en farmakokinetisk profil som skiljer sig från intravenös (IV), intramuskulär (IM), oral (PO) eller transkutan administrering.

När en TI-lösning används som vehikel för att tillföra lidokain subkutant har vi TI-lösning + Lidokain = tumescent lidokainbedövning (TLA). Vidare, när ett antibiotikum läggs till en TLA-lösning, TI Solution + Lidocaine + Antibiotic, blir resultatet en tumescent anesthetic antibiotic delivery (TAAD) lösning.

Tumescent subkutan läkemedelstillförsel ger

1. Höga och långvariga (12 till 18 timmar eller mer) lokaliserade subkutana läkemedelskoncentrationer,
2. Långsam, stadig systemisk (serum) läkemedelstillförsel med en koncentration-tidsprofil som liknar en långsam konstant IV-infusion och
3. En toppkoncentration av läkemedel i serum som är väsentligt lägre än vad som skulle förväntas av rutindoser som ges genom IV-tillförsel.
4. Antibiotikautspädningen och lidokain i en TAAD-lösning förhindrar både den potentiella vävnadstoxiciteten och smärtassocierade direkta subkutana injektioner av antibiotika i koncentrationer av kommersiella formuleringar avsedda för IV-tillförsel.

TAAD kan uppnå subkutana antibiotikakoncentrationer som överstiger mer än 10 gånger de subkutana koncentrationer som kan uppnås med IVAD. TAAD har potential att förhindra eller övervinna en antibiotikaresistent infektion i subkutan vävnad med mindre än den vanliga totala mg IV-dosen av ett antibiotikum samtidigt som det ger högre subkutana antibiotikakoncentrationer än vad som kan uppnås genom IV-tillförsel, och samtidigt undvika systemisk antibiotikatoxicitet genom att begränsa hastigheten för systemisk antibiotikaabsorption och därmed minimera den maximala antibiotiska serumkoncentrationen.

Till exempel har TAAD-tillförsel av ett aminoglykosidantibiotikum potentialen att ge subkutana antibiotikakoncentrationer som är tillräckligt utspädda för att undvika lokal vävnadstoxicitet samtidigt som de ger subkutana antibiotikakoncentrationer som är betydligt högre än vad som kan uppnås genom IV-tillförsel, med en minskad risk för systemisk (öron eller njure) toxicitet.

Det nuvarande forskningsprotokollet tillåter endast användning av antibiotika som har FDA-godkännande. Cefazolin och metronidazol har FDA-godkännande för IV-tillförsel. Både cefazolin och metronidazol är kända för att vara säkra och effektiva när de tillförs genom subkutan infiltration, vilket dokumenterats av publicerade rapporter i fackgranskad litteratur.

För antibiotika dämpas de terapeutiska fördelarna med IV-tillförsel av det faktum att IV-tillförsel ofta resulterar i subterapeutiska subkutana antibiotikakoncentrationer och den associerade ökade risken för att utveckla läkemedelsresistens. För vissa kutana infektioner och för att förebygga infektioner på operationsställen, övervinner tumescent infiltration av läkemedel dessa begränsningar av IV-tillförsel.

Vetenskaplig generaliserbarhet Detta protokoll är inte en klinisk prövning som jämför effekterna av olika läkemedel. Detta kliniska prövningsprotokoll är utformat för att jämföra två sätt för antibiotikatillförsel.

För att maximera generaliserbarheten av resultaten av denna forskning är protokollet utformat för att tillgodose en mängd olika kliniska situationer som uppstår internationellt. Protokollet tillhandahåller inkludering av en mängd olika patologier, kirurgiska tekniker, kirurgutbildning/erfarenhet, kvalitet på kirurgiska anläggningar, olika lokal hälsa, lokal näring och lokala ekonomiska förhållanden. Protokollet tillåter specifikt användning av lokalt tillgängliga antibiotikaprodukter. Enskilda forskningsplatser kommer att använda sina vanliga och vanliga källor för cefazolin, metronidazol, lidokain, adrenalin, natriumbikarbonat och fysiologiska saltlösningar.

Forskningsplatser kommer att förses med tillräckligt med utrustning (SubQKaths, tumescent lidokain anestesi (TLA) peristaltisk pump och slangar) för att underlätta effektiv TAAD-infiltration.

För vetenskaplig validitet och generaliserbarhet begränsar denna forskning avsiktligt inte valet av generiskt antibiotikum till valet av en enda specificerad tillverkare. Detta protokoll tillåter uttryckligen användningen av alla generiska versioner av antibiotikan, oavsett tillverkare. Detta protokoll tillåter också TAAD av ett antibiotikum som endast är tillgängligt som ett varumärke (icke-generiskt) läkemedel.

I vissa fall kommer huvudutredaren (PI) att förse enskilda forskningsplatser i medicinskt fattiga samhällen med ett TAAD Drug Kit som innehåller antibiotika, lidokain med epinefrin, natriumbikarbonat och 1 liters påsar med en balanserad saltlösning.

För statistisk analys och validitet, för varje given patient, kommer samma antibiotika att användas för både TAAD och IVAD.

Inom varje enskild forskningsplats är det att föredra att antibiotikaformuleringen, källan och varumärket är standardiserade och oföränderliga, beroende på fortsatt tillgång på antibiotika.

"Off-label" aspekter av tumescent läkemedelsleverans

Användningen av TAAD innebär:

1. Subkutan antibiotikainjektion är "off-label" för de flesta FDA-godkända antibiotika.
2. Den mycket utspädda formuleringen av antibiotikalösningen för TAAD är inte godkänd av FDA.
3. Den rekommenderade maximala dosen för tumescent lidokain (28 mg/kg) är inte godkänd.

Primära och sekundära slutpunkter Detta protokoll är utformat för att prospektivt samla in data för att utvärdera effektiviteten och säkerheten för TAAD-läget för subkutan antibiotikatillförsel.

Detta protokoll är utformat för att prospektivt samla in observationsdata för att utvärdera säkerheten och effektiviteten hos enheterna (HK SubQKath, HK tumescent infiltrationsslang och HK peristaltiska tumescent infiltrationspumpar) som används för subkutan tumescent infiltration av TAAD-lösningar.

Den primära slutpunkten är förekomsten av infektioner på operationsställen (SSI). Protokollet jämför TAAD + IVAD med IVAD enbart med avseende på:

1. förekomsten av SSI,
2. förekomsten av postoperativ venös tromboembolism (VTE) och
3. förekomsten av sepsis (patogenrelaterad eller skaderelaterad). Protokollet registrerar också enhetsrelaterad förekomst av biverkningar. Enheterna som används för TAAD inkluderar en ny subkutan infiltrationskanyl för engångsbruk (HK SubQKath) för tumescent läkemedelstillförsel, tumescent peristaltiska pumpar och tumescent infiltrationsslang.

Definitioner: Tillförsel av tumescent anestesi antibiotika (TAAD) definieras som subkutan infiltration av en utspädd lösning av antibiotika i en lösning av tumescent lidokain anestesi (TLA). TLA består av en utspädd lösning av lidokain (≤1gm/L), epinefrin (≤1mg/L) och natriumbikarbonat (10mEq/L) i 0,9 % fysiologisk koksaltlösning eller Ringers laktatlösning. Vår uppskattade maximala säkra dos av TLA lidokain är 28 mg/kg utan fettsugning.

Vi antar att TAAD tillsammans med intravenös antibiotikatillförsel (IVAD) avsevärt kommer att minska förekomsten av kirurgiska infektioner (SSI).