Tumescente anesthesie Antibioticumtoediening (TAAD) (TAAD)

Op basis van de goedkeuring van een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel voor onderzoek (IND), is de huidige klinische studie van TAAD van cefazoline en metronidazol goedgekeurd door de afdeling Anti-Infective Products (DAIP).

Ondanks het gebruik van meerdere interventies blijft postoperatieve wondinfectie (POWI) een groot probleem. Er is behoefte aan een effectieve, toegankelijke, goedkope, eenvoudige, veilige techniek die het risico op POWI verkleint. Intraveneuze toediening van antibiotica (IVAD) met behulp van een over-de-naald intraveneuze (IV) katheter is de huidige standaardmethode voor toediening van antibiotica voor POWI-preventie.

1. Subcutane toediening van antibiotica zoals cefazoline en metronidazol wordt door de FDA als off-label beschouwd.
2. Subcutane infiltratie van verdunde, opzwellende lidocaïne-oplossing (met of zonder antibiotica) bij lidocaïnedoseringen tussen 7 mg/kg en 28 mg/kg is off-label.
3. Subcutane infiltratie van verdunde antibiotica in een tumescente lidocaïne-oplossing met behulp van een nieuwe over-de-naald subcutane katheter (SubQKath), met gaten verdeeld over het grootste deel van de lengte van de canule, vereist FDA 510(k)-goedkeuring.

Dit multicenter protocol voor gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT) is ontworpen om

1. vergelijk twee manieren van toediening van antibiotica,
2. valideren van de veiligheid van tumescente lidocaïne bij doseringen tot 28 mg/kg,
3. valideren van de veiligheid van de SubQKath voor toediening van tumescente anesthesie-antibiotica (TAAD).
4. Dit protocol is geen klinische proef waarin de effecten van verschillende geneesmiddelen worden vergeleken.
5. Deze RCT vergelijkt alleen IVAD met gelijktijdige TAAD en IVAD (TAAD+IVAD).

TAAD met behulp van een nieuwe over-de-naald subcutane katheter (SubQKath) door directe subcutane infiltratie van verdunde antibiotica in een tumescente lidocaïne- en epinefrine-oplossing is een nieuwe manier van antibioticatoediening.

Vanuit een statistisch perspectief beschrijft dit protocol een open-label gerandomiseerde klinische studie (RCT) met een prospectief multicenter meta-analytisch statistisch ontwerp met behulp van sequentiële gegevensanalyse met één stoppunt.

Onze hypothese is dat, in vergelijking met alleen IVAD, TAAD+IVAD superieur zal zijn wat betreft het verminderen van het risico op SSI, evenals op veneuze trombo-embolie (VTE) en systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS).

Deze drie hypothesen worden ondersteund door twee recent gepubliceerde gratis open access online tijdschriftartikelen die de farmacokinetiek van tumescente lidocaïne-anesthesie (TLA) en de tumescente anesthesie-antibioticumtoediening (TAAD) beschrijven:

Klein JA, Jeske DR. Geschatte maximaal veilige doseringen van tumescente lidocaïne. Anest Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Preventie van postoperatieve wondinfecties en biofilms: farmacokinetiek van subcutane cefazoline en metronidazol in een tumescente lidocaïne-oplossing. Plast Reconstructie Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD levert subcutane interstitiële antibioticaconcentraties die 10 tot 100 keer hoger zijn dan de concentratie die kan worden bereikt door intraveneuze toediening van antibiotica. Het lidocaïne-serumconcentratie-tijdprofiel na TLA lijkt sterk op een constante IV-infusie van lidocaïne. In dierstudies verminderen intraveneuze lidocaïne-infusies de incidentie en ernst van sepsis. TLA-lidocaïne remt ook de in-vivo bloedplaatjesfunctie en bevordert tegelijkertijd uitstekende chirurgische hemostase. (niet-gepubliceerde gegevens, manuscript in uitvoering).

De statistische opzet van deze multicenter gerandomiseerde klinische studie is robuust en berust op prospectieve meta-analyse. Individuele onderzoekscentra zullen de beoogde categorie onderzoeksonderwerpen kiezen op basis van de populatie chirurgische patiënten van elke locatie en de klinische interesses en expertise van de deelnemende chirurgen.

Sommige onderzoekslocaties kunnen geavanceerde hightech medische centra zijn die zorgen voor de moeilijkste colorectale chirurgische patiënten met een uitzonderlijk hoog risico op SSI. Sommige onderzoekslocaties bevinden zich mogelijk in medisch verarmde landen met beperkte chirurgische middelen en zeer hoge POWI-percentages. Andere onderzoekslocaties kunnen gericht zijn op de zorg voor patiënten in brandwondencentra, traumapatiënten met besmette wonden, militaire gevechtsslachtoffers met ernstig besmette wonden of patiënten met geïnfecteerde mediane sternotomiewonden die herstel van de spierlap ondergaan.

Binnen een bepaalde onderzoekslocatie zullen alle onderzoekssubjecten prospectief willekeurig worden toegewezen aan vergelijkbare chirurgische ingrepen. Het type chirurgische ingreep kan echter per onderzoekslocatie verschillen.

Tumescente infiltratie (TI) medicijnafgifte omvat subcutane infiltratie van relatief grote volumes (1 tot 2 liter of meer) van een relatief verdunde oplossing van epinefrine (≤1 mg) in een liter van ofwel 0,9% fysiologische zoutoplossing of een vergelijkbare uitgebalanceerde zoutoplossing zoals lactaat Ringers oplossing. Vanuit een farmacokinetisch perspectief functioneert een verdunde tumescente infiltratie (TI)-oplossing als een middel voor medicijnafgifte. Tumescente infiltratie (TI) geneesmiddeltoediening is een wijze van geneesmiddeltoediening die een farmacokinetisch profiel heeft dat verschilt van intraveneuze (IV), intramusculaire (IM), orale (PO) of transcutane toediening.

Wanneer een TI-oplossing wordt gebruikt als vehikel om lidocaïne subcutaan toe te dienen, hebben we TI-oplossing + lidocaïne = tumescente lidocaïne-anesthesie (TLA). Verder, wanneer een antibioticum wordt toegevoegd aan een TLA-oplossing, TI-oplossing + lidocaïne + antibioticum, is het resultaat een tumescente oplossing voor anesthesie-antibioticumafgifte (TAAD).

Tumescente subcutane medicijnafgifte biedt

1. Hoge en langdurige (12 tot 18 uur of meer) gelokaliseerde subcutane geneesmiddelconcentraties,
2. Langzame gestage systemische (serum) medicijnafgifte met een concentratie-tijdprofiel vergelijkbaar met een langzame constante IV-infusie en
3. Een piekserumgeneesmiddelconcentratie die aanzienlijk lager is dan zou worden verwacht op basis van routinematige doses die worden gegeven door IV-toediening.
4. De verdunning van antibiotica en lidocaïne van een TAAD-oplossing voorkomen zowel de potentiële weefseltoxiciteit als pijn geassocieerde directe subcutane injecties van antibiotica bij concentraties van commerciële formuleringen die bedoeld zijn voor IV-toediening.

TAAD kan subcutane antibioticumconcentraties bereiken die meer dan 10 keer hoger zijn dan de subcutane concentraties die met IVAD kunnen worden bereikt. TAAD heeft het potentieel om een ​​antibioticaresistente infectie van onderhuids weefsel te voorkomen of te overwinnen door minder dan de gebruikelijke totale mg IV-dosis van een antibioticum te gebruiken, terwijl hogere subcutane antibioticumconcentraties worden geboden dan kunnen worden bereikt door IV-toediening, en tegelijkertijd systemische antibioticumtoxiciteit te voorkomen door beperking de snelheid van systemische absorptie van antibiotica en dus het minimaliseren van de piekconcentratie van antibiotica in het serum.

TAAD-toediening van een aminoglycoside-antibioticum heeft bijvoorbeeld het potentieel om subcutane antibioticumconcentraties te bieden die voldoende zijn verdund om lokale weefseltoxiciteit te voorkomen, terwijl tegelijkertijd subcutane antibioticumconcentraties worden geboden die aanzienlijk hoger zijn dan kunnen worden bereikt door IV-toediening, met een verminderd risico op systemische toediening. (oor of nier) toxiciteit.

Het huidige onderzoeksprotocol staat alleen het gebruik van antibiotica toe die door de FDA zijn goedgekeurd. Cefazoline en metronidazol hebben FDA-goedkeuring voor IV-toediening. Van zowel cefazoline als metronidazol is bekend dat ze veilig en effectief zijn wanneer ze worden toegediend door subcutane infiltratie, zoals gedocumenteerd door gepubliceerde rapporten in collegiaal getoetste literatuur.

Voor antibiotica worden de therapeutische voordelen van IV-toediening gedempt door het feit dat IV-toediening vaak resulteert in subtherapeutische subcutane antibioticaconcentraties en het bijbehorende verhoogde risico op het ontwikkelen van resistentie tegen geneesmiddelen. Voor sommige huidinfecties en voor het voorkomen van postoperatieve wondinfecties overwint tumescente infiltratiemedicijntoediening deze beperkingen van intraveneuze toediening.

Wetenschappelijke generaliseerbaarheid Dit protocol is geen klinische studie waarin de effecten van verschillende geneesmiddelen worden vergeleken. Dit klinische proefprotocol is ontworpen om twee wijzen van toediening van antibiotica te vergelijken.

Om de generaliseerbaarheid van de resultaten van dit onderzoek te maximaliseren, is het protocol ontworpen om tegemoet te komen aan een grote verscheidenheid aan klinische situaties die internationaal voorkomen. Het protocol voorziet in de opname van een breed scala aan pathologieën, chirurgische technieken, opleiding/ervaring van chirurgen, kwaliteit van chirurgische faciliteiten, diverse lokale gezondheid, lokale voeding en lokale economische omstandigheden. Het protocol staat specifiek het gebruik van lokaal beschikbare antibiotische producten toe. Individuele onderzoekscentra zullen hun gebruikelijke bronnen van cefazoline, metronidazol, lidocaïne, epinefrine, natriumbicarbonaat en fysiologische zoutoplossingen gebruiken.

Onderzoekslocaties zullen worden voorzien van voldoende apparaten (SubQKaths, tumescente lidocaïne-anesthesie (TLA) peristaltische pomp en slangen) om efficiënte TAAD-infiltratie mogelijk te maken.

Met het oog op wetenschappelijke validiteit en generaliseerbaarheid beperkt dit onderzoek de keuze van generiek antibioticum bewust niet tot die van een enkele gespecificeerde fabrikant. Dit protocol staat expliciet het gebruik toe van elke generieke versie van het antibioticum, ongeacht de fabrikant. Dit protocol staat ook TAAD toe van een antibioticum dat alleen beschikbaar is als merkgeneesmiddel (niet-generisch).

In sommige gevallen zal de hoofdonderzoeker (PI) individuele onderzoekslocaties in medisch behoeftige gemeenschappen voorzien van een TAAD Drug Kit met antibiotica, lidocaïne met epinefrine, natriumbicarbonaat en zakken van 1 liter met een uitgebalanceerde zoutoplossing.

Met het oog op statistische analyse en validiteit zullen voor een bepaald onderwerp dezelfde antibiotica worden gebruikt voor zowel TAAD als IVAD.

Binnen elke individuele onderzoekslocatie verdient het de voorkeur dat de formulering, bron en merk van het antibioticum gestandaardiseerd en onveranderlijk zijn, onder voorbehoud van de voortdurende beschikbaarheid van het antibioticum.

"Off-label" aspecten van tumescente medicijnafgifte

Het gebruik van TAAD omvat:

1. Subcutane antibiotica-injectie is "off-label" voor de meeste door de FDA goedgekeurde antibiotica.
2. De zeer verdunde formulering van de antibioticumoplossing voor TAAD is niet goedgekeurd door de FDA.
3. De aanbevolen maximale doseringen voor tumescente lidocaïne (28 mg/kg) zijn niet goedgekeurd.

Primaire en secundaire eindpunten Dit protocol is ontworpen om prospectief gegevens te verzamelen om de werkzaamheid en veiligheid van de TAAD-modus van subcutane toediening van antibiotica te evalueren.

Dit protocol is ontworpen om prospectief observatiegegevens te verzamelen om de veiligheid en werkzaamheid van de apparaten (HK SubQKath, HK tumescente infiltratieslang en HK peristaltische tumescente infiltratiepompen) te evalueren die worden gebruikt voor subcutane tumescente infiltratie van TAAD-oplossingen.

Het primaire eindpunt is de incidentie van postoperatieve wondinfecties (POWI's). Het protocol vergelijkt TAAD + IVAD met alleen IVAD met betrekking tot:

1. de incidentie van SSI,
2. de incidentie van postoperatieve veneuze trombo-embolie (VTE) en
3. de incidentie van sepsis (pathogeengerelateerd of schadegerelateerd). Het protocol registreert ook apparaatgerelateerde incidentie van bijwerkingen. De apparaten die voor TAAD worden gebruikt, omvatten een nieuwe subcutane infiltratiecanule voor eenmalig gebruik (HK SubQKath) voor de tumescente medicijnafgifte, tumescente peristaltische pompen en tumescente infiltratieslangen.

Definities: Tumescente anesthesie-antibioticumafgifte (TAAD) wordt gedefinieerd als de subcutane infiltratie van een verdunde oplossing van antibioticum(en) in een oplossing van tumescente lidocaïne-anesthesie (TLA). TLA bestaat uit een verdunde oplossing van lidocaïne (≤1gm/L), epinefrine (≤1mg/L) en natriumbicarbonaat (10mEq/L) in 0,9% fysiologische zoutoplossing of Ringer-lactaatoplossing. Onze geschatte maximale veilige dosering van TLA-lidocaïne is 28 mg/kg zonder liposuctie.

Onze hypothese is dat TAAD samen met intraveneuze toediening van antibiotica (IVAD) de incidentie van postoperatieve wondinfecties (POWI's) aanzienlijk zal verminderen.