Tumescent Anesthesia Antibiotic Delivery (TAAD) (TAAD)

Basert på godkjenningen av en IND-søknad, har den nåværende kliniske studien av TAAD av cefazolin og metronidazol blitt godkjent av Division of Anti-Infective Products (DAIP).

Til tross for bruk av flere intervensjoner, fortsetter operasjonsstedinfeksjon (SSI) å være et betydelig problem. Det er behov for en effektiv, tilgjengelig, rimelig, enkel, sikker teknikk som reduserer risikoen for SSI. Intravenøs antibiotikatilførsel (IVAD) ved bruk av et intravenøst ​​(IV) kateter over nålen er den gjeldende standardmetoden for antibiotikatilførsel for SSI-forebygging.

1. Subkutan tilførsel av antibiotika som cefazolin og metronidazol anses av FDA å være off-label.
2. Subkutan infiltrasjon av fortynnet en tumescent lidokainløsning (med eller uten antibiotika) ved lidokaindoser mellom 7 mg/kg og 28 mg/kg er off-label.
3. Subkutan infiltrasjon av fortynnet(e) antibiotika(er) i en tumescent lidokainløsning ved bruk av et nytt subkutant kateter over nålen (SubQKath), med hull fordelt langs det meste av lengden av kanylelengden, krever FDA 510(k)-godkjenning.

Denne multisenter-protokollen for randomisert klinisk utprøving (RCT) er utformet for å

1. sammenligne to måter for antibiotikatilførsel,
2. validere sikkerheten til tumescent lidokain ved doser opp til 28mg/kg,
3. validere sikkerheten til SubQKath for tumescent anesthetic antibiotic delivery (TAAD).
4. Denne protokollen er ikke en klinisk studie som sammenligner effekten av forskjellige legemidler.
5. Denne RCT sammenligner IVAD alene versus samtidig TAAD og IVAD (TAAD+IVAD).

TAAD som bruker et nytt over-nålen subkutant kateter (SubQKath) ved direkte subkutan infiltrasjon av fortynnet(e) antibiotika i en tumescent lidokain- og adrenalinløsning er en ny metode for antibiotikatilførsel.

Fra et statistisk perspektiv beskriver denne protokollen en åpen randomisert klinisk studie (RCT) med prospektiv multisenter meta-analytisk statistisk design ved bruk av sekvensiell dataanalyse med ett stopppunkt.

Vi antar at, sammenlignet med IVAD alene, vil TAAD+IVAD være overlegen når det gjelder å redusere risikoen for SSI, samt venøs tromboemboli (VTE) og systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS).

Disse tre hypotesene støttes av to nylig publiserte gratis, åpen tilgang online tidsskriftartikler som beskriver farmakokinetikken til tumescent lidokain anestesi (TLA) og tumescent anesthesia antibiotic delivery (TAAD):

Klein JA, Jeske DR. Estimerte maksimale sikre doser av tumescent lidokain. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Forebygging av kirurgiske infeksjoner og biofilmer: Farmakokinetikk av subkutan cefazolin og metronidazol i en svulmende lidokainløsning. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD gir subkutane interstitielle antibiotikakonsentrasjoner som er 10 til 100 ganger større enn konsentrasjonen som kan oppnås ved IV-tilførsel av antibiotika. Lidokainserumkonsentrasjon-tidsprofilen etter TLA ligner mye på en konstant IV-infusjon av lidokain. I dyrestudier reduserer IV lidokain infusjoner forekomsten og alvorlighetsgraden av sepsis. TLA lidokain hemmer også in vivo blodplatefunksjon samtidig som det fremmer utmerket kirurgisk hemostase. (upubliserte data, manuskript under arbeid).

Den statistiske utformingen av denne randomiserte multisenterstudien er robust og er avhengig av prospektiv metaanalyse. Individuelle forskningssteder vil velge den målrettede kategorien av forskningsemner basert på hvert nettsteds populasjon av kirurgiske pasienter og de kliniske interessene og ekspertisene til de deltakende kirurgene.

Noen forskningssteder kan være sofistikerte høyteknologiske medisinske sentre som tar seg av de vanskeligste kolorektale kirurgiske pasientene med eksepsjonelt høy risiko for SSI. Noen forskningssteder kan være lokalisert i medisinsk fattige land med begrensede kirurgiske ressurser og svært høye forekomster av SSI. Andre forskningssteder kan være fokusert på pleie av pasienter i brannsentraler, traumepasienter med kontaminerte sår, militære kampskader med grovt forurensede sår, eller pasienter med infiserte median sternotomisår som gjennomgår muskelklaffreparasjon.

Innenfor et gitt forskningssted vil alle forskningsobjekter bli tilfeldig tildelt prospektivt for å ha lignende kirurgiske prosedyrer. Imidlertid kan typen kirurgisk prosedyre variere fra et forskningssted til et annet.

Tumescent infiltration (TI) medikamentlevering involverer subkutan infiltrasjon relativt store volumer (1 til 2 liter eller mer) av en relativt fortynnet løsning av adrenalin (≤1 mg) i en liter enten 0,9 % fysiologisk saltvann eller en lignende balansert saltløsning som laktat. Ringers løsning. Fra et farmakokinetisk perspektiv fungerer en fortynnet tumescent infiltration (TI) løsning som en medikamentleveringsbærer. Tumescent infiltration (TI) medikamentlevering er en modus for medikamentlevering som har en farmakokinetisk profil som er forskjellig fra intravenøs (IV), intramuskulær (IM), oral (PO) eller transkutan levering.

Når en TI-løsning brukes som et hjelpemiddel for å levere lidokain subkutant, har vi TI-løsning + Lidocaine = tumescent lidokain-anestesi (TLA). Videre, når et antibiotikum tilsettes til en TLA-løsning, TI Solution + Lidocaine + Antibiotic, er resultatet en tumescent anesthetic antibiotic delivery (TAAD) løsning.

Tumescent subkutan medikamentlevering gir

1. Høye og langvarige (12 til 18 timer eller mer) lokaliserte subkutane legemiddelkonsentrasjoner,
2. Langsom jevn systemisk (serum) medikamentlevering med en konsentrasjon-tidsprofil som ligner på en langsom konstant IV-infusjon og
3. En maksimal konsentrasjon av medikamenter i serum som er vesentlig mindre enn forventet ved rutinedoser gitt ved intravenøs tilførsel.
4. Antibiotikafortynningen og lidokain av en TAAD-løsning avverger både potensiell vevstoksisitet og smerteassosiert direkte subkutane injeksjoner av antibiotika i konsentrasjoner av kommersielle formuleringer beregnet for IV-levering.

TAAD kan oppnå subkutane antibiotikakonsentrasjoner som overstiger mer enn 10 ganger de subkutane konsentrasjonene som kan oppnås med IVAD. TAAD har potensial til å forhindre eller overvinne en antibiotikaresistent infeksjon i subkutant vev ved å bruke mindre enn den vanlige totale mg IV dosen av et antibiotika, samtidig som det gir høyere subkutane antibiotikakonsentrasjoner enn det som kan oppnås ved IV-tilførsel, og samtidig unngå systemisk antibiotikatoksisitet ved å begrense hastigheten på systemisk antibiotikaabsorpsjon og dermed minimere den maksimale antibiotiske serumkonsentrasjonen.

For eksempel har TAAD-tilførsel av et aminoglykosid-antibiotikum potensial til å gi subkutane antibiotikakonsentrasjoner som er tilstrekkelig fortynnet til å unngå lokal vevstoksisitet, samtidig som det gir subkutane antibiotikakonsentrasjoner som er betydelig høyere enn det som kan oppnås ved IV-tilførsel, med redusert risiko for systemisk (øre eller nyre) toksisitet.

Den nåværende forskningsprotokollen tillater kun bruk av antibiotika som har FDA-godkjenning. Cefazolin og metronidazol har FDA-godkjenning for IV-levering. Både cefazolin og metronidazol er kjent for å være trygge og effektive når de leveres ved subkutan infiltrasjon, som dokumentert av publiserte rapporter i fagfellevurdert litteratur.

For antibiotika er de terapeutiske fordelene ved IV-levering dempet av det faktum at IV-levering ofte resulterer i subterapeutiske subkutane antibiotikakonsentrasjoner og den tilhørende økte risikoen for utvikling av medikamentresistens. For noen kutane infeksjoner og for å forhindre infeksjoner på operasjonsstedet, overvinner levering av tumescent infiltrasjonsmedisin disse begrensningene for IV-levering.

Vitenskapelig generaliserbarhet Denne protokollen er ikke en klinisk studie som sammenligner effekten av forskjellige legemidler. Denne kliniske utprøvingsprotokollen er utformet for å sammenligne to moduser for antibiotikalevering.

For å maksimere generaliserbarheten til resultatene av denne forskningen, er protokollen utformet for å imøtekomme et bredt spekter av kliniske situasjoner som oppstår internasjonalt. Protokollen sørger for inkludering av et bredt spekter av patologi, kirurgiske teknikker, kirurgopplæring/erfaring, kvalitet på kirurgiske fasiliteter, mangfoldig lokal helse, lokal ernæring og lokale økonomiske forhold. Protokollen tillater spesifikt bruk av lokalt tilgjengelige antibiotikaprodukter. Individuelle forskningssteder vil bruke sine vanlige og vanlige kilder til cefazolin, metronidazol, lidokain, epinefrin, natriumbikarbonat og fysiologiske saltløsninger.

Forskningssteder vil bli utstyrt med tilstrekkelig tilførsel av enheter (SubQKaths, tumescent lidokain anestesi (TLA) peristaltisk pumpe og slanger) for å lette effektiv TAAD-infiltrasjon.

Av hensyn til vitenskapelig validitet og generaliserbarhet begrenser ikke denne forskningen med hensikt valget av generisk antibiotika til valget til en enkelt spesifisert produsent. Denne protokollen tillater eksplisitt bruk av enhver generisk versjon av antibiotika, uavhengig av produsent. Denne protokollen tillater også TAAD av et antibiotikum som bare er tilgjengelig som et merke (ikke-generisk) medikament.

I noen tilfeller vil hovedetterforskeren (PI) forsyne individuelle forskningssteder i medisinsk fattige samfunn med et TAAD Drug Kit som inneholder antibiotika, lidokain med epinefrin, natriumbikarbonat og 1 liters poser med en balansert saltløsning.

Med henblikk på statistisk analyse og validitet, for et gitt emne, vil samme(n) antibiotika(e) bli brukt for både TAAD og IVAD.

Innenfor ethvert enkelt forskningssted er det foretrukket at antibiotikaformuleringen, kilden og merket vil være standardisert og invariant, med forbehold om fortsatt tilgjengelighet av antibiotika.

"Off-label"-aspekter ved levering av svulmende legemidler

Bruken av TAAD innebærer:

1. Subkutan antibiotikainjeksjon er "off-label" for de fleste FDA-godkjente antibiotika.
2. Den svært fortynnede formuleringen av antibiotikaløsningen for TAAD er ikke godkjent av FDA.
3. Den anbefalte maksimale dosen for tumescent lidokain (28 mg/kg) er ikke godkjent.

Primære og sekundære endepunkter Denne protokollen er utviklet for prospektivt å samle inn data for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til TAAD-modusen for subkutan antibiotikatilførsel.

Denne protokollen er utformet for prospektivt å samle observasjonsdata for å evaluere sikkerheten og effektiviteten til enhetene (HK SubQKath, HK tumescent infiltration tubing og HK peristaltic tumescent infiltration pumps) som brukes til subkutan tumescent infiltrasjon av TAAD-løsninger.

Det primære endepunktet er forekomsten av infeksjoner på operasjonsstedet (SSI). Protokollen sammenligner TAAD + IVAD med IVAD alene med hensyn til:

1. forekomsten av SSI,
2. forekomsten av postoperativ venøs tromboembolisme (VTE) og
3. forekomsten av sepsis (patogenrelatert eller skaderelatert). Protokollen registrerer også enhetsrelatert forekomst av uønskede hendelser. Enhetene som brukes for TAAD inkluderer en ny subkutan infiltrasjonskanyle for engangsbruk (HK SubQKath) for tumescerende medikamentlevering, tumescerende peristaltiske pumper og tumescerende infiltrasjonsslanger.

Definisjoner: Tumescent anestesi-antibiotikalevering (TAAD) er definert som subkutan infiltrasjon av en fortynnet oppløsning av antibiotika i en oppløsning av tumescent lidokain-anestesi (TLA). TLA består av en fortynnet løsning av lidokain (≤1gm/L), epinefrin (≤1mg/L) og natriumbikarbonat (10mEq/L) i 0,9 % fysiologisk saltvann eller Ringers laktasjonsløsning. Vår estimerte maksimale trygge dose av TLA lidokain er 28mg/kg uten fettsuging.

Vi antar at TAAD sammen med intravenøs antibiotikalevering (IVAD) vil redusere forekomsten av operasjonsstedsinfeksjoner (SSI) betydelig.