Tumescent anesthesia Antibiotic Delivery (TAAD) (TAAD)

Baseret på godkendelsen af ​​en ansøgning om et nyt lægemiddel (IND), er det nuværende kliniske forsøg med TAAD af cefazolin og metronidazol blevet godkendt af Division of Anti-Infective Products (DAIP).

På trods af brugen af ​​flere indgreb er infektion på operationsstedet (SSI) fortsat et betydeligt problem. Der er behov for en effektiv, tilgængelig, billig, enkel, sikker teknik, der reducerer risikoen for SSI. Intravenøs antibiotikatilførsel (IVAD) ved hjælp af et intravenøst ​​kateter over-nålen (IV) er den nuværende standardform for antibiotikatilførsel til forebyggelse af SSI.

1. Subkutan levering af et antibiotika såsom cefazolin og metronidazol anses af FDA for at være off-label.
2. Subkutan infiltration af fortyndet en tumescerende lidocainopløsning (med eller uden antibiotika) ved lidocaindoser mellem 7 mg/kg og 28 mg/kg er off-label.
3. Subkutan infiltration af fortyndet(e) antibiotika(r) i en tumescerende lidocainopløsning ved brug af et nyt subkutant kateter (SubQKath) med huller fordelt langs det meste af kanylelængden, kræver FDA 510(k)-godkendelse.

Denne multicenter randomiserede kliniske forsøg (RCT) protokol er designet til

1. sammenligne to måder at give antibiotika på,
2. validere sikkerheden af ​​tumescent lidocain ved doser op til 28mg/kg,
3. validere sikkerheden af ​​SubQKath til tumescent anæstetisk antibiotikalevering (TAAD).
4. Denne protokol er ikke et klinisk forsøg, der sammenligner virkningerne af forskellige lægemidler.
5. Denne RCT sammenligner IVAD alene versus samtidig TAAD og IVAD (TAAD+IVAD).

TAAD, der anvender et nyt subkutant kateter over-nålen (SubQKath) ved direkte subkutan infiltration af fortyndet(e) antibiotika i en tumescerende lidocain- og adrenalinopløsning er en ny måde at afgive antibiotika på.

Fra et statistisk perspektiv beskriver denne protokol et åbent randomiseret klinisk forsøg (RCT) med prospektivt multicenter meta-analytisk statistisk design ved hjælp af sekventiel dataanalyse med ét stoppunkt.

Vi antager, at sammenlignet med IVAD alene, vil TAAD+IVAD være overlegen med hensyn til at reducere risikoen for SSI, samt venøs tromboemboli (VTE) og systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS).

Disse tre hypoteser understøttes af to nyligt publicerede gratis online-tidsskriftsartikler, der beskriver farmakokinetikken af ​​tumescent lidocain anesthesia (TLA) og tumescent anesthesia antibiotic delivery (TAAD):

Klein JA, Jeske DR. Anslåede maksimale sikre doser af tumescent Lidocaine. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Forebyggelse af infektioner på operationsstedet og biofilm: Farmakokinetik af subkutan cefazolin og metronidazol i en tumescent lidokainopløsning. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD giver subkutane interstitielle antibiotikakoncentrationer, der er 10 til 100 gange større end den koncentration, der kan opnås ved IV-tilførsel af antibiotika. Lidocainserumkoncentrations-tidsprofilen efter TLA minder meget om en konstant IV-infusion af lidocain. I dyreforsøg mindsker IV lidocain-infusioner forekomsten og sværhedsgraden af ​​sepsis. TLA lidocain hæmmer også in vivo trombocytfunktionen, mens den fremmer fremragende kirurgisk hæmostase. (upublicerede data, manuskript i gang).

Det statistiske design af dette multicenter randomiserede kliniske forsøg er robust og bygger på prospektiv meta-analyse. Individuelle forskningssteder vil vælge den målrettede kategori af forskningsemner baseret på hvert steds population af kirurgiske patienter og de deltagende kirurgers kliniske interesser og ekspertise.

Nogle forskningssteder kan være sofistikerede højteknologiske medicinske centre, der tager sig af de mest vanskelige kolorektale kirurgiske patienter med usædvanlig høj risiko for SSI. Nogle forskningssteder kan være placeret i medicinsk fattige lande med begrænsede kirurgiske ressourcer og meget høje forekomster af SSI. Andre forskningssteder kan være fokuseret på pleje af patienter i brandsårscentre, traumepatienter med kontaminerede sår, militære kampskader med groft forurenede sår eller patienter med inficerede median sternotomisår, der gennemgår reparation af muskelklap.

Inden for et givet forskningssted vil alle forskningsemner blive tilfældigt tildelt prospektivt til at have lignende kirurgiske procedurer. Typen af ​​kirurgisk indgreb kan dog variere fra et forskningssted til et andet.

Tumescent infiltration (TI) lægemiddellevering involverer subkutan infiltration relativt store volumener (1 til 2 liter eller mere) af en relativt fortyndet opløsning af epinephrin (≤1 mg) i en liter enten 0,9 % fysiologisk saltvand eller en lignende balanceret saltopløsning, såsom laktat. Ringers løsning. Fra et farmakokinetisk perspektiv fungerer en fortyndet tumescent infiltration (TI) opløsning som et lægemiddelleveringsvehikel. Tumescent infiltration (TI) lægemiddellevering er en metode til lægemiddellevering, der har en farmakokinetisk profil, der er forskellig fra intravenøs (IV), intramuskulær (IM), oral (PO) eller transkutan levering.

Når en TI-opløsning bruges som et vehikel til at levere lidocain subkutant, har vi TI-opløsning + Lidocaine = tumescent lidocain-anæstesi (TLA). Ydermere, når et antibiotikum tilsættes til en TLA-opløsning, TI-opløsning + lidokain + antibiotikum, er resultatet en opløsning af tumescent anæstetisk antibiotikum (TAAD).

Tumescent subkutan lægemiddellevering giver

1. Høje og langvarige (12 til 18 timer eller mere) lokaliserede subkutane lægemiddelkoncentrationer,
2. Langsom stabil systemisk (serum) lægemiddeltilførsel med en koncentration-tidsprofil svarende til en langsom konstant IV-infusion og
3. En maksimal serumlægemiddelkoncentration, der er væsentligt mindre, end det ville forventes af rutinedoser givet ved IV-levering.
4. Antibiotikafortyndingen og lidocain af en TAAD-opløsning afværger både den potentielle vævstoksicitet og smerteassocierede direkte subkutane injektioner af antibiotika i koncentrationer af kommercielle formuleringer beregnet til IV-levering.

TAAD kan opnå subkutane antibiotikakoncentrationer, der overstiger mere end 10 gange de subkutane koncentrationer, der kan opnås med IVAD. TAAD har potentialet til at forhindre eller overvinde en antibiotika-resistent infektion i subkutant væv ved at bruge mindre end den sædvanlige totale mg IV dosis af et antibiotikum, samtidig med at det giver højere subkutane antibiotikakoncentrationer, end der kan opnås ved IV levering, og samtidig undgå systemisk antibiotikatoksicitet ved at begrænse hastigheden af ​​systemisk antibiotikaabsorption og dermed minimere den maksimale antibiotikumserumkoncentration.

For eksempel har TAAD-afgivelse af et aminoglykosid-antibiotikum potentialet til at give subkutane antibiotikakoncentrationer, der er tilstrækkeligt fortyndet til at undgå lokal vævstoksicitet, samtidig med at der tilvejebringes subkutane antibiotikakoncentrationer, der er betydeligt højere, end der kan opnås ved IV-levering, med en reduceret risiko for systemisk (øre eller nyre) toksicitet.

Den nuværende forskningsprotokol tillader kun brug af antibiotika, der har FDA-godkendelse. Cefazolin og metronidazol har FDA-godkendelse til IV levering. Både cefazolin og metronidazol er kendt for at være sikre og effektive, når de leveres ved subkutan infiltration, som dokumenteret af publicerede rapporter i peer-reviewed litteratur.

For antibiotika er de terapeutiske fordele ved IV-levering dæmpet af det faktum, at IV-levering ofte resulterer i subterapeutiske subkutane antibiotikakoncentrationer og den associerede øgede risiko for udvikling af lægemiddelresistens. For nogle kutane infektioner og til forebyggelse af infektioner på operationsstedet overvinder indgivelse af tumescent infiltrationslægemiddel disse begrænsninger af IV-levering.

Videnskabelig generaliserbarhed Denne protokol er ikke et klinisk forsøg, der sammenligner virkningerne af forskellige lægemidler. Denne kliniske forsøgsprotokol er designet til at sammenligne to måder for antibiotikalevering.

For at maksimere generaliserbarheden af ​​resultaterne af denne forskning er protokollen designet til at imødekomme en bred vifte af kliniske situationer, man støder på internationalt. Protokollen giver mulighed for at inkludere en bred vifte af patologi, kirurgiske teknikker, kirurguddannelse/erfaring, kvaliteten af ​​kirurgiske faciliteter, forskelligartet lokal sundhed, lokal ernæring og lokale økonomiske forhold. Protokollen tillader specifikt brugen af ​​lokalt tilgængelige antibiotikaprodukter. Individuelle forskningssteder vil bruge deres sædvanlige og sædvanlige kilder til cefazolin, metronidazol, lidocain, epinephrin, natriumbicarbonat og fysiologiske saltopløsninger.

Forskningssteder vil blive forsynet med tilstrækkelig forsyning af enheder (SubQKaths, tumescent lidocaine anesthesia (TLA) peristaltisk pumpe og slanger) for at lette effektiv TAAD-infiltration.

Med henblik på videnskabelig validitet og generaliserbarhed begrænser denne forskning med vilje ikke valget af generisk antibiotikum til en enkelt specificeret producents valg. Denne protokol tillader eksplicit brugen af ​​enhver generisk version af antibiotikumet, uanset producenten. Denne protokol tillader også TAAD af et antibiotikum, der kun er tilgængeligt som et mærkevare (ikke-generisk) lægemiddel.

I nogle tilfælde vil hovedforskeren (PI) forsyne individuelle forskningssteder i medicinsk fattige samfund med et TAAD Drug Kit indeholdende antibiotika, lidocain med epinephrin, natriumbicarbonat og 1 liters poser med en balanceret saltopløsning.

Med henblik på statistisk analyse og validitet, for ethvert givet individ, vil det eller de samme antibiotika blive brugt til både TAAD og IVAD.

Inden for ethvert individuelt forskningssted foretrækkes det, at antibiotikumformuleringen, kilden og mærket er standardiseret og invariant, med forbehold for fortsat tilgængelighed af antibiotika.

"Off-label" aspekter af tumescent lægemiddellevering

Brugen af ​​TAAD involverer:

1. Subkutan antibiotikainjektion er "off-label" for de fleste FDA-godkendte antibiotika.
2. Den meget fortyndede formulering af den antibiotiske opløsning til TAAD er ikke godkendt af FDA.
3. De anbefalede maksimale doser for tumescent lidocain (28mg/kg) er ikke godkendt.

Primære og sekundære slutpunkter Denne protokol er designet til prospektivt at indsamle data for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​TAAD-metoden for subkutan antibiotikalevering.

Denne protokol er designet til prospektivt at indsamle observationsdata for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​enhederne (HK SubQKath, HK tumescent infiltrationsslanger og HK peristaltiske tumescent infiltrationspumper), der bruges til subkutan tumescent infiltration af TAAD opløsninger.

Det primære endepunkt er forekomsten af ​​infektioner på operationsstedet (SSI). Protokollen sammenligner TAAD + IVAD med IVAD alene med hensyn til:

1. forekomsten af ​​SSI,
2. forekomsten af ​​postoperativ venøs tromboemboli (VTE) og
3. forekomsten af ​​sepsis (patogenrelateret eller skaderelateret). Protokollen registrerer også enhedsrelateret forekomst af uønskede hændelser. Enhederne, der bruges til TAAD, omfatter en ny subkutan infiltrationskanyle til engangsbrug (HK SubQKath) til tumescerende lægemiddellevering, tumescerende peristaltiske pumper og tumescerende infiltrationsslanger.

Definitioner: Tumescerende anæstesi-antibiotikaafgivelse (TAAD) er defineret som subkutan infiltration af en fortyndet opløsning af antibiotika i en opløsning af tumescerende lidokain-anæstesi (TLA). TLA består af en fortyndet opløsning af lidocain (≤1gm/L), epinephrin (≤1mg/L) og natriumbicarbonat (10mEq/L) i 0,9 % fysiologisk saltvand eller Ringers lakterede opløsning. Vores estimerede maksimale sikre dosis af TLA lidocain er 28mg/kg uden fedtsugning.

Vi antager, at TAAD sammen med intravenøs antibiotikatilførsel (IVAD) signifikant vil reducere forekomsten af ​​operationsstedsinfektioner (SSI).