투메슨트 마취 항생제 전달(TAAD) (TAAD)

임상시험용 신약(IND) 신청 승인을 기반으로 세파졸린과 메트로니다졸의 TAAD에 대한 현재 임상 시험이 DAIP(Division of Anti-Infective Products)의 승인을 받았습니다.

다수의 개입에도 불구하고 수술 부위 감염(SSI)은 여전히 ​​중요한 문제입니다. SSI의 위험을 줄이는 효과적이고 접근 가능하며 저렴하고 간단하며 안전한 기술이 필요합니다. 정맥 주사(IV) 카테터를 사용하는 정맥 항생제 전달(IVAD)은 SSI 예방을 위한 항생제 전달의 현재 표준 방식입니다.

1. 세파졸린 및 메트로니다졸과 같은 항생제의 피하 전달은 FDA에 의해 오프라벨로 간주됩니다.
2. 7mg/kg에서 28mg/kg 사이의 리도카인 투여량으로 희석된 투메슨트 리도카인 용액(항생제 포함 또는 제외)의 피하 침투는 승인되지 않았습니다.
3. 캐뉼라 길이의 대부분을 따라 분포된 구멍이 있는 새로운 바늘형 피하 카테터(SubQKath)를 사용하여 튜메슨트 리도카인 용액에 희석된 항생제를 피하 침투하려면 FDA 510(k) 승인이 필요합니다.

이 다기관 무작위 임상 시험(RCT) 프로토콜은 다음을 위해 설계되었습니다.

1. 두 가지 항생제 전달 방식을 비교하고,
2. 최대 28mg/kg 용량에서 튜메슨트 리도카인의 안전성을 검증합니다.
3. 투메슨트 마취 항생제 전달(TAAD)에 대한 SubQKath의 안전성을 검증합니다.
4. 이 프로토콜은 다른 약물의 효과를 비교하는 임상 시험이 아닙니다.
5. 이 RCT는 IVAD 단독 대 수반되는 TAAD 및 IVAD(TAAD+IVAD)를 비교합니다.

투메슨트 리도카인 및 에피네프린 용액에 희석된 항생제를 직접 피하 침윤하여 새로운 바늘형 피하 카테터(SubQKath)를 사용하는 TAAD는 항생제 전달의 새로운 방식입니다.

통계적 관점에서 이 프로토콜은 하나의 중지 지점이 있는 순차적 데이터 분석을 사용하여 전향적인 다기관 메타 분석 통계 설계를 사용한 공개 레이블 무작위 임상 시험(RCT)을 설명합니다.

우리는 IVAD 단독에 비해 TAAD+IVAD가 SSI, 정맥 혈전색전증(VTE) 및 전신 염증 반응 증후군(SIRS)의 위험을 줄이는 측면에서 우월할 것이라고 가정합니다.

이 세 가지 가설은 튜메슨트 리도카인 마취(TLA) 및 튜메슨트 마취 항생제 전달(TAAD)의 약동학을 설명하는 최근에 게시된 두 개의 무료 오픈 액세스 온라인 저널 기사에 의해 뒷받침됩니다.

클라인 JA, Jeske DR. Tumescent Lidocaine의 예상 최대 안전 복용량. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. 수술 부위 감염 및 생물막의 예방: 투메슨트 리도카인 용액에서 피하 세파졸린 및 메트로니다졸의 약동학. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD는 IV 항생제 전달로 달성할 수 있는 농도보다 10~100배 더 높은 피하 간질 항생제 농도를 제공합니다. TLA 후의 리도카인 혈청 농도-시간 프로필은 리도카인의 지속적인 IV 주입과 매우 유사합니다. 동물 연구에서 IV 리도카인 주입은 패혈증의 발생률과 중증도를 감소시킵니다. TLA 리도카인은 또한 뛰어난 외과적 지혈을 촉진하면서 생체 내 혈소판 기능을 억제합니다. (미공개 데이터, 원고 진행 ​​중).

이 다기관 무작위 임상 시험의 통계 설계는 견고하며 전향적 메타 분석에 의존합니다. 개별 연구 사이트는 각 사이트의 수술 환자 인구와 참여 외과의의 임상 관심 및 전문성을 기반으로 연구 주제의 대상 범주를 선택합니다.

일부 연구 현장은 SSI의 위험이 매우 높은 가장 어려운 대장 수술 환자를 돌보는 정교한 첨단 의료 센터일 수 있습니다. 일부 연구 기관은 수술 자원이 제한적이고 SSI 비율이 매우 높은 의학적으로 빈곤한 국가에 위치할 수 있습니다. 다른 연구 사이트는 화상 센터의 환자, 오염된 상처가 있는 외상 환자, 심하게 오염된 상처가 있는 군인 전투 사상자 또는 근육 플랩 수리를 받는 감염된 중앙 흉골절개 상처가 있는 환자의 치료에 초점을 맞출 수 있습니다.

주어진 연구 사이트 내에서 모든 연구 피험자는 유사한 수술 절차를 갖도록 전향적으로 무작위로 할당됩니다. 그러나 수술 절차의 유형은 연구 사이트마다 다를 수 있습니다.

Tumescent infiltration(TI) 약물 전달은 0.9% 생리 식염수 또는 lactated와 같은 유사한 균형 잡힌 식염수 1리터에 상대적으로 희석된 에피네프린 용액(≤1mg)의 상대적으로 많은 양(1~2리터 이상)의 피하 침투를 포함합니다. 링거의 솔루션. 약동학적 관점에서 희석 튜메슨트 침윤(TI) 용액은 약물 전달 수단으로 기능합니다. 투메슨트 침윤(TI) 약물 전달은 정맥내(IV), 근육내(IM), 경구(PO) 또는 경피 전달과 구별되는 약동학 프로파일을 갖는 약물 전달 방식이다.

TI 솔루션이 리도카인을 피하로 전달하는 수단으로 사용될 때 우리는 TI 솔루션 + 리도카인 = 튜메슨트 리도카인 마취(TLA)를 갖게 됩니다. 또한, TLA 용액인 TI Solution + Lidocaine + Antibiotic에 항생제를 첨가하면 튜메슨트 마취 항생제 전달(TAAD) 용액이 된다.

Tumescent 피하 약물 전달은 다음을 제공합니다.

1. 높고 장기간(12~18시간 이상) 국소 피하 약물 농도,
2. 느린 일정한 IV 주입과 유사한 농도-시간 프로필을 갖는 느린 꾸준한 전신(혈청) 약물 전달 및
3. IV 전달에 의해 제공되는 일상적인 용량에 의해 예상되는 것보다 실질적으로 낮은 최고 혈청 약물 농도.
4. TAAD 용액의 항생제 희석 및 리도카인은 IV 전달을 위한 상업용 제형의 농도에서 항생제의 잠재적인 조직 독성 및 통증과 관련된 직접 피하 주사를 모두 방지합니다.

TAAD는 IVAD가 달성할 수 있는 피하 농도의 10배 이상을 초과하는 피하 항생제 농도를 달성할 수 있습니다. TAAD는 IV 전달로 달성할 수 있는 것보다 더 높은 피하 항생제 농도를 제공하면서 항생제의 일반적인 총 mg IV 용량 미만을 사용하여 피하 조직의 항생제 내성 감염을 예방하거나 극복할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며 동시에 제한함으로써 전신 항생제 독성을 피할 수 있습니다. 전신 항생제 흡수율을 높여 최대 항생제 혈청 농도를 최소화합니다.

예를 들어, 아미노글리코사이드 항생제의 TAAD 전달은 국소 조직 독성을 피하기 위해 충분히 희석된 피하 항생제 농도를 제공하는 동시에 IV 전달에 의해 달성될 수 있는 것보다 훨씬 더 높은 피하 항생제 농도를 제공할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며 전신 부작용의 위험을 줄입니다. (귀 또는 신장) 독성.

현재 연구 프로토콜은 FDA 승인을 받은 항생제의 사용만 허용합니다. 세파졸린과 메트로니다졸은 IV 전달에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 세파졸린과 메트로니다졸은 모두 피어 리뷰 문헌에 발표된 보고서에 기록된 바와 같이 피하 침투에 의해 전달될 때 안전하고 효과적인 것으로 알려져 있습니다.

항생제의 경우 IV 전달의 치료적 이점은 IV 전달이 종종 치료 수준 이하의 피하 항생제 농도를 초래하고 관련 약물 내성 발생 위험이 증가한다는 사실에 의해 약해집니다. 일부 피부 감염 및 수술 부위 감염 예방을 위해 튜메슨트 침윤 약물 전달은 이러한 IV 전달의 한계를 극복합니다.

과학적 일반화 가능성 이 프로토콜은 다른 약물의 효과를 비교하는 임상 시험이 아닙니다. 이 임상 시험 프로토콜은 두 가지 항생제 전달 방식을 비교하도록 설계되었습니다.

이 연구 결과의 일반화 가능성을 극대화하기 위해 프로토콜은 국제적으로 접하는 다양한 임상 상황을 수용하도록 설계되었습니다. 이 프로토콜은 다양한 병리, 수술 기술, 외과의 훈련/경험, 수술 시설의 품질, 다양한 지역 건강, 지역 영양 및 지역 경제 조건을 포함합니다. 이 프로토콜은 특히 현지에서 사용 가능한 항생제 제품의 사용을 허용합니다. 개별 연구 사이트는 세파졸린, 메트로니다졸, 리도카인, 에피네프린, 중탄산나트륨 및 생리학적 염 용액의 일반적이고 관례적인 공급원을 사용할 것입니다.

연구 현장에는 효율적인 TAAD 침투를 촉진하기 위해 장치(SubQKath, 투메센트 리도카인 마취(TLA) 연동 펌프 및 튜브)가 충분히 공급될 것입니다.

과학적 타당성과 일반화 가능성을 위해 이 연구는 제네릭 항생제의 선택을 특정 제조업체의 선택으로 의도적으로 제한하지 않습니다. 이 프로토콜은 제조업체에 관계없이 모든 일반 버전의 항생제 사용을 명시적으로 허용합니다. 이 프로토콜은 또한 상표가 있는(제네릭이 아닌) 약물로만 사용할 수 있는 항생제의 TAAD를 허용합니다.

경우에 따라 연구책임자(PI)는 의학적으로 빈곤한 지역 사회의 개별 연구 현장에 항생제, 에피네프린이 함유된 리도카인, 중탄산나트륨 및 균형 잡힌 소금 용액 1리터 백이 포함된 TAAD 약물 키트를 제공합니다.

통계 분석 및 타당성을 위해 주어진 피험자에 대해 동일한 항생제가 TAAD 및 IVAD 모두에 사용됩니다.

개별 연구 사이트 내에서 항생제의 지속적인 가용성에 따라 항생제 제형, 소스 및 브랜드가 표준화되고 변경되지 않는 것이 좋습니다.

Tumescent 약물 전달의 "비인가" 측면

TAAD 사용에는 다음이 포함됩니다.

1. 피하 항생제 주사는 대부분의 FDA 승인 항생제에 대해 "비인가"입니다.
2. TAAD용 항생제 용액의 매우 희석된 제제는 FDA의 승인을 받지 못했습니다.
3. 튜메슨트 리도카인의 권장 최대 용량(28mg/kg)은 승인되지 않았습니다.

1차 및 2차 종점 이 프로토콜은 TAAD 방식의 피하 항생제 전달의 효능과 안전성을 평가하기 위해 전향적으로 데이터를 수집하도록 설계되었습니다.

이 프로토콜은 TAAD 솔루션의 피하 튜메슨트 침투에 사용되는 장치(HK SubQKath, HK 튜메슨트 침투 튜브 및 HK 연동 튜메슨트 침투 펌프)의 안전성과 효능을 평가하기 위해 관찰 데이터를 전향적으로 수집하도록 설계되었습니다.

1차 종료점은 수술 부위 감염(SSI)의 발생률입니다. 프로토콜은 다음과 관련하여 TAAD + IVAD를 IVAD 단독과 비교합니다.

1. SSI 발생,
2. 수술 후 정맥 혈전색전증(VTE)의 발생률 및
3. 패혈증 발병률(병원체 관련 또는 손상 관련). 프로토콜은 또한 부작용의 장치 관련 발생률을 기록합니다. TAAD에 사용되는 장치에는 튜메슨트 약물 전달을 위한 새로운 일회용 피하 침투 캐뉼라(HK SubQKath), 튜메슨트 연동 펌프 및 튜머슨트 침투 튜브가 포함됩니다.

정의: 투메슨트 마취 항생제 전달(TAAD)은 투메슨트 리도카인 마취(TLA) 용액에 희석된 항생제 용액의 피하 침투로 정의됩니다. TLA는 리도카인(≤1gm/L), 에피네프린(≤1mg/L) 및 중탄산나트륨(10mEq/L)의 희석 용액 또는 0.9% 생리 식염수 또는 젖산 링거 용액으로 구성됩니다. TLA 리도카인의 예상 최대 안전 용량은 지방흡입 없이 28mg/kg입니다.

정맥내 항생제 전달(IVAD)과 함께 TAAD가 수술 부위 감염(SSI)의 발생률을 크게 감소시킬 것이라는 가설을 세웁니다.