肿胀麻醉抗生素给药 (TAAD) (TAAD)

基于一项研究性新药（IND）申请的批准，目前头孢唑林和甲硝唑的TAAD临床试验已获得抗感染产品部（DAIP）的批准。

尽管使用了多种干预措施，手术部位感染 (SSI) 仍然是一个重大问题。 需要一种有效、可获得、廉价、简单、安全的技术来降低 SSI 的风险。 使用套针静脉 (IV) 导管的静脉内抗生素输送 (IVAD) 是目前用于预防 SSI 的标准抗生素输送模式。

1. FDA 认为抗生素（例如头孢唑啉和甲硝唑）的皮下给药是标签外的。
2. 利多卡因剂量在 7 毫克/千克和 28 毫克/千克之间的稀释肿胀利多卡因溶液（含或不含抗生素）的皮下浸润是标签外的。
3. 使用新型针头皮下导管 (SubQKath) 在肿胀的利多卡因溶液中对稀释抗生素进行皮下渗透，孔分布在插管的大部分长度上，需要 FDA 510(k) 批准。

该多中心随机临床试验 (RCT) 方案旨在

1. 比较两种抗生素给药方式，
2. 验证剂量高达 28mg/kg 的肿胀利多卡因的安全性，
3. 验证 SubQKath 用于肿胀麻醉抗生素给药 (TAAD) 的安全性。
4. 该协议不是比较不同药物效果的临床试验。
5. 该 RCT 将单独使用 IVAD 与同时使用 TAAD 和 IVAD (TAAD+IVAD) 进行比较。

TAAD 使用一种新型的针头皮下导管 (SubQKath)，通过在肿胀的利多卡因和肾上腺素溶液中直接皮下浸润稀释抗生素，是一种新型的抗生素输送模式。

从统计的角度来看，该协议描述了一项开放标签随机临床试验 (RCT)，该试验具有前瞻性多中心荟萃分析统计设计，使用具有一个停止点的顺序数据分析。

我们假设，与单独使用 IVAD 相比，TAAD + IVAD 在降低 SSI 以及静脉血栓栓塞 (VTE) 和全身炎症反应综合征 (SIRS) 风险方面具有优势。

这三个假设得到了最近发表的两篇免费开放获取在线期刊文章的支持，这些文章描述了肿胀利多卡因麻醉 (TLA) 和肿胀麻醉抗生素给药 (TAAD) 的药代动力学：

克莱因 JA，杰斯克博士。 肿胀利多卡因的估计最大安全剂量。 麻醉剂 2016；122：1350-9。

克莱因 JA，朗曼 LJ。 手术部位感染和生物膜的预防：肿胀利多卡因溶液中皮下头孢唑啉和甲硝唑的药代动力学。 Plast Reconstr Surg 全球公开赛 2017； e1351。

TAAD 提供的皮下间质抗生素浓度比静脉注射抗生素可达到的浓度高 10 至 100 倍。 TLA 后的利多卡因血清浓度-时间曲线与持续静脉输注利多卡因非常相似。 在动物研究中，静脉输注利多卡因可降低脓毒症的发生率和严重程度。 TLA 利多卡因还抑制体内血小板功能，同时促进出色的手术止血。 （未发表的数据，正在进行中的手稿）。

这项多中心随机临床试验的统计设计是可靠的，并且依赖于前瞻性荟萃分析。 各个研究站点将根据每个站点的手术患者群体以及参与外科医生的临床兴趣和专业知识来选择目标类别的研究对象。

一些研究地点可能是先进的高科技医疗中心，为 SSI 风险极高的最困难的结直肠手术患者提供护理。 一些研究地点可能位于医疗贫困的国家，手术资源有限且 SSI 发生率非常高。 其他研究地点可能侧重于护理烧伤中心的患者、伤口受污染的外伤患者、伤口严重污染的军事战斗伤员，或正中胸骨切开术伤口感染接受肌瓣修复的患者。

在任何给定的研究地点内，所有研究对象都将被随机分配前瞻性地进行类似的外科手术。 然而，外科手术的类型可能因研究地点而异。

肿胀浸润 (TI) 给药涉及相对大量（1 至 2 升或更多）肾上腺素相对稀溶液（≤1mg）在 0.9% 生理盐水或类似平衡盐溶液（如乳酸盐）中的皮下浸润林格氏溶液。 从药代动力学的角度来看，稀释的肿胀浸润 (TI) 溶液起到药物输送载体的作用。 肿胀浸润 (TI) 药物递送是一种药物递送模式，其药代动力学特征不同于静脉内 (IV)、肌肉内 (IM)、口服 (PO) 或经皮递送。

当 TI 溶液用作皮下递送利多卡因的载体时，我们有 TI 溶液 + 利多卡因 = 肿胀利多卡因麻醉 (TLA)。 此外，当将抗生素添加到 TLA 溶液中时，TI 溶液 + 利多卡因 + 抗生素，结果是肿胀麻醉抗生素输送 (TAAD) 溶液。

肿胀皮下给药提供

1. 局部皮下药物浓度高且持续时间长（12 至 18 小时或更长时间），
2. 缓慢稳定的全身（血清）药物递送具有类似于缓慢恒定 IV 输注的浓度-时间曲线和
3. 血清药物峰值浓度大大低于静脉注射常规剂量所预期的浓度。
4. TAAD 溶液的抗生素稀释和利多卡因避免了潜在的组织毒性和与直接皮下注射抗生素相关的潜在组织毒性和疼痛，这些抗生素的浓度是用于 IV 递送的商业制剂的浓度。

TAAD 可达到的皮下抗生素浓度超过 IVAD 可达到的皮下浓度 10 倍以上。 TAAD 有可能使用低于通常 mg IV 抗生素总剂量的抗生素来预防或克服皮下组织的抗生素耐药性感染，同时提供比 IV 给药所能达到的更高的皮下抗生素浓度，同时通过限制抗生素的全身毒性来避免全身性抗生素毒性全身抗生素吸收率，从而最大限度地降低抗生素血清浓度峰值。

例如，氨基糖苷类抗生素的 TAAD 给药有可能提供充分稀释的皮下抗生素浓度以避免局部组织毒性，同时提供显着高于静脉给药所能达到的皮下抗生素浓度，从而降低全身性感染的风险（耳朵或肾脏）毒性。

目前的研究协议只允许使用获得 FDA 批准的抗生素。 头孢唑啉和甲硝唑已获得 FDA 批准用于静脉给药。 众所周知，头孢唑啉和甲硝唑在通过皮下浸润递送时是安全有效的，正如同行评审文献中已发表的报告所证明的那样。

对于抗生素，IV 给药的治疗效果因以下事实而减弱：IV 给药通常会导致皮下抗生素浓度低于治疗剂量，并会增加相关的耐药性风险。 对于一些皮肤感染和预防手术部位感染，肿胀浸润给药克服了静脉给药的这些局限性。

科学普适性 本方案不是比较不同药物作用的临床试验。 该临床试验方案旨在比较两种抗生素给药方式。

为了最大限度地提高这项研究结果的普遍性，该协议旨在适应国际上遇到的各种临床情况。 该协议规定包括各种各样的病理学、手术技术、外科医生培训/经验、手术设施的质量、多样化的当地健康、当地营养和当地经济条件。 该协议特别允许使用当地可用的抗生素产品。 个别研究地点将使用其常用来源的头孢唑啉、甲硝唑、利多卡因、肾上腺素、碳酸氢钠和生理盐溶液。

将向研究地点提供充足的设备（SubQKaths、肿胀利多卡因麻醉 (TLA) 蠕动泵和管道）以促进高效的 TAAD 渗透。

出于科学有效性和普遍性的目的，本研究有意不将通用抗生素的选择限制为单一指定制造商的选择。 该协议明确允许使用任何通用版本的抗生素，与制造商无关。 该协议还允许对仅作为品牌（非仿制药）药物提供的抗生素进行 TAAD。

在某些情况下，首席研究员 (PI) 将向医疗贫困社区的各个研究地点提供 TAAD 药物包，其中包含抗生素、含肾上腺素的利多卡因、碳酸氢钠和 1 升袋装平衡盐溶液。

出于统计分析和有效性的目的，对于任何给定的受试者，相同的抗生素将用于 TAAD 和 IVAD。

在任何单个研究站点内，抗生素配方、来源和品牌最好是标准化和不变的，这取决于抗生素的持续可用性。

肿胀药物递送的“标签外”方面

TAAD 的使用涉及：

1. 对于大多数 FDA 批准的抗生素，皮下抗生素注射是“标签外”的。
2. 用于 TAAD 的抗生素溶液的非常稀释的配方未经 FDA 批准。
3. 肿胀利多卡因的推荐最大剂量 (28mg/kg) 未获批准。

主要和次要终点 该协议旨在前瞻性地收集数据，以评估 TAAD 皮下抗生素给药模式的有效性和安全性。

该协议旨在前瞻性地收集观察数据，以评估用于 TAAD 溶液皮下肿胀渗透的设备（HK SubQKath、HK 肿胀渗透管和 HK 蠕动肿胀渗透泵）的安全性和有效性。

主要终点是手术部位感染 (SSI) 的发生率。 该协议在以下方面将 TAAD + IVAD 与单独的 IVAD 进行比较：

1. SSI的发生率，
2. 术后静脉血栓栓塞 (VTE) 的发生率和
3. 败血症的发生率（病原体相关或损伤相关）。 该协议还记录了与设备相关的不良事件发生率。 用于 TAAD 的设备包括用于肿胀药物输送的新型一次性皮下浸润套管（HK SubQKath）、肿胀蠕动泵和肿胀浸润管。

定义：肿胀麻醉抗生素给药 (TAAD) 定义为抗生素稀释溶液在肿胀利多卡因麻醉 (TLA) 溶液中的皮下浸润。 TLA 由利多卡因 (≤1gm/L)、肾上腺素 (≤1mg/L) 和碳酸氢钠 (10mEq/L) 在 0.9% 生理盐水或乳酸林格溶液中的稀释溶液组成。 我们估计 TLA 利多卡因的最大安全剂量为 28 毫克/千克（不抽脂）。

我们假设 TAAD 与静脉注射抗生素 (IVAD) 一起将显着降低手术部位感染 (SSI) 的发生率。