Tumeszenzanästhesie-Antibiotikaabgabe (TAAD) (TAAD)

Basierend auf der Genehmigung eines Prüfantrags für ein neues Medikament (IND) wurde die vorliegende klinische Studie mit TAAD von Cefazolin und Metronidazol von der Division of Anti-Infective Products (DAIP) genehmigt.

Trotz des Einsatzes mehrerer Eingriffe ist die Wundinfektion (SSI) nach wie vor ein erhebliches Problem. Es besteht ein Bedarf an einer effektiven, zugänglichen, kostengünstigen, einfachen und sicheren Technik, die das Risiko von SSI reduziert. Die intravenöse Antibiotikaverabreichung (IVAD) unter Verwendung eines intravenösen (IV) Katheters über der Nadel ist die derzeitige Standardmethode der Antibiotikaverabreichung zur SSI-Prävention.

1. Die subkutane Verabreichung von Antibiotika wie Cefazolin und Metronidazol wird von der FDA als Off-Label angesehen.
2. Die subkutane Infiltration einer verdünnten Tumeszenz-Lidocain-Lösung (mit oder ohne Antibiotika) bei Lidocain-Dosierungen zwischen 7 mg/kg und 28 mg/kg ist off-label.
3. Die subkutane Infiltration von verdünnten Antibiotika in einer tumeszenten Lidocain-Lösung unter Verwendung eines neuartigen subkutanen Over-the-Needle-Katheters (SubQKath), dessen Löcher über den größten Teil der Länge der Kanüle verteilt sind, erfordert eine FDA 510(k)-Zulassung.

Dieses Protokoll für multizentrische randomisierte klinische Studien (RCT) wurde entwickelt, um

1. zwei Arten der Antibiotikaabgabe vergleichen,
2. Validierung der Sicherheit von Tumeszenz-Lidocain bei Dosierungen bis zu 28 mg/kg,
3. Validierung der Sicherheit des SubQKath für die Verabreichung von Antibiotika in Tumeszenzanästhesie (TAAD).
4. Dieses Protokoll ist keine klinische Studie, in der die Wirkung verschiedener Medikamente verglichen wird.
5. Diese RCT vergleicht IVAD allein mit gleichzeitigem TAAD und IVAD (TAAD+IVAD).

TAAD unter Verwendung eines neuartigen subkutanen Katheters über der Nadel (SubQKath) durch direkte subkutane Infiltration von verdünnten Antibiotika in einer Tumeszenzlösung aus Lidocain und Epinephrin ist eine neuartige Art der Antibiotikaabgabe.

Aus statistischer Sicht beschreibt dieses Protokoll eine offene randomisierte klinische Studie (RCT) mit prospektivem multizentrischem metaanalytischem statistischem Design unter Verwendung einer sequentiellen Datenanalyse mit einem Haltepunkt.

Wir gehen davon aus, dass TAAD+IVAD im Vergleich zu IVAD allein in Bezug auf die Verringerung des Risikos von SSI sowie von venösen Thromboembolien (VTE) und systemischem Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) überlegen sein wird.

Diese drei Hypothesen werden durch zwei kürzlich veröffentlichte kostenlose Open-Access-Online-Journalartikel gestützt, die die Pharmakokinetik der Tumeszenz-Lidocain-Anästhesie (TLA) und der Tumeszenz-Anästhesie-Antibiotikaabgabe (TAAD) beschreiben:

Klein JA, Jeske DR. Geschätzte maximale sichere Dosierung von Tumeszenz-Lidocain. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Prävention von postoperativen Wundinfektionen und Biofilmen: Pharmakokinetik von subkutanem Cefazolin und Metronidazol in einer Tumeszenz-Lidocain-Lösung. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD liefert subkutane interstitielle Antibiotikakonzentrationen, die 10- bis 100-mal höher sind als die Konzentration, die durch IV-Antibiotikaabgabe erreicht werden kann. Das Konzentrations-Zeit-Profil von Lidocain im Serum nach TLA ähnelt stark einer konstanten IV-Infusion von Lidocain. In Tierversuchen verringern intravenöse Lidocain-Infusionen die Inzidenz und den Schweregrad von Sepsis. TLA-Lidocain hemmt auch die In-vivo-Thrombozytenfunktion und fördert gleichzeitig eine hervorragende chirurgische Hämostase. (unveröffentlichte Daten, Manuskript in Arbeit).

Das statistische Design dieser multizentrischen randomisierten klinischen Studie ist robust und stützt sich auf prospektive Metaanalysen. Einzelne Forschungszentren wählen die angestrebte Kategorie von Forschungsthemen basierend auf der Population von chirurgischen Patienten an jedem Standort und den klinischen Interessen und Fachkenntnissen der teilnehmenden Chirurgen aus.

Einige Forschungsstandorte können hochentwickelte medizinische Hightech-Zentren sein, die sich um die schwierigsten kolorektalen chirurgischen Patienten mit einem außergewöhnlich hohen Risiko für SSI kümmern. Einige Forschungsstandorte befinden sich möglicherweise in medizinisch verarmten Ländern mit begrenzten chirurgischen Ressourcen und sehr hohen Raten von SSI. Andere Forschungsstandorte können sich auf die Versorgung von Patienten in Verbrennungszentren, Traumapatienten mit kontaminierten Wunden, Militärkampfopfern mit stark kontaminierten Wunden oder Patienten mit infizierten medianen Sternotomiewunden, die sich einer Muskellappenreparatur unterziehen, konzentrieren.

Innerhalb eines bestimmten Forschungszentrums werden alle Forschungssubjekte nach dem Zufallsprinzip prospektiv ähnlichen chirurgischen Eingriffen zugeteilt. Die Art des chirurgischen Eingriffs kann jedoch von einem Forschungsstandort zum anderen variieren.

Die Medikamentenverabreichung durch Tumeszenzinfiltration (TI) umfasst die subkutane Infiltration relativ großer Volumina (1 bis 2 Liter oder mehr) einer relativ verdünnten Lösung von Epinephrin (≤ 1 mg) in einem Liter entweder 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung oder einer ähnlich ausgewogenen Salzlösung wie Laktat Ringers Lösung. Aus pharmakokinetischer Sicht fungiert eine verdünnte Tumeszenz-Infiltrationslösung (TI) als Vehikel zur Arzneimittelabgabe. Die Arzneimittelabgabe durch Tumeszenzinfiltration (TI) ist eine Art der Arzneimittelabgabe, die ein pharmakokinetisches Profil aufweist, das sich von der intravenösen (IV), intramuskulären (IM), oralen (PO) oder transkutanen Abgabe unterscheidet.

Wenn eine TI-Lösung als Vehikel zur subkutanen Verabreichung von Lidocain verwendet wird, haben wir TI-Lösung + Lidocain = Tumeszenz-Lidocain-Anästhesie (TLA). Wenn ein Antibiotikum zu einer TLA-Lösung, TI-Lösung + Lidocain + Antibiotikum, hinzugefügt wird, ist das Ergebnis eine Tumeszenz-Anästhetikum-Antibiotikum-Verabreichungslösung (TAAD).

Tumeszente subkutane Arzneimittelabgabe bietet

1. Hohe und anhaltende (12 bis 18 Stunden oder mehr) lokalisierte subkutane Arzneimittelkonzentrationen,
2. Langsame, stetige systemische (Serum-)Arzneimittelabgabe mit einem Konzentrations-Zeit-Profil ähnlich einer langsamen konstanten IV-Infusion und
3. Eine Spitzenserum-Medikamentenkonzentration, die wesentlich geringer ist, als bei Routinedosen zu erwarten wäre, die durch IV-Verabreichung verabreicht werden.
4. Die antibiotische Verdünnung und das Lidocain einer TAAD-Lösung verhindern sowohl die potenzielle Gewebetoxizität als auch Schmerzen, die mit direkten subkutanen Injektionen des Antibiotikums in Konzentrationen kommerzieller Formulierungen verbunden sind, die für die IV-Verabreichung bestimmt sind.

Mit TAAD können subkutane Antibiotikakonzentrationen erreicht werden, die die mit IVAD erreichbaren subkutanen Konzentrationen um mehr als das 10-fache übersteigen. TAAD hat das Potenzial, eine antibiotikaresistente Infektion des subkutanen Gewebes zu verhindern oder zu überwinden, indem weniger als die übliche IV-Gesamtdosis eines Antibiotikums in mg verwendet wird, während höhere subkutane Antibiotikakonzentrationen bereitgestellt werden, als durch eine IV-Verabreichung erreicht werden können, und gleichzeitig eine systemische Antibiotikatoxizität durch Begrenzung vermieden wird die Geschwindigkeit der systemischen Antibiotikaabsorption und damit die Minimierung der Spitzenkonzentration des Antibiotikums im Serum.

Beispielsweise hat die TAAD-Verabreichung eines Aminoglykosid-Antibiotikums das Potenzial, subkutane Antibiotikakonzentrationen bereitzustellen, die ausreichend verdünnt sind, um eine lokale Gewebetoxizität zu vermeiden, während gleichzeitig subkutane Antibiotikakonzentrationen bereitgestellt werden, die signifikant höher sind, als sie durch IV-Verabreichung erreicht werden können, mit einem verringerten Risiko einer systemischen (Ohren- oder Nieren-)Toxizität.

Das vorliegende Forschungsprotokoll erlaubt nur die Verwendung von Antibiotika, die von der FDA zugelassen sind. Cefazolin und Metronidazol haben die FDA-Zulassung für die IV-Verabreichung. Sowohl Cefazolin als auch Metronidazol sind bekanntermaßen sicher und wirksam, wenn sie durch subkutane Infiltration verabreicht werden, wie durch veröffentlichte Berichte in Peer-Review-Literatur dokumentiert ist.

Bei Antibiotika werden die therapeutischen Vorteile der IV-Verabreichung durch die Tatsache gedämpft, dass die IV-Verabreichung häufig zu subtherapeutischen subkutanen Antibiotikakonzentrationen und dem damit verbundenen erhöhten Risiko der Entwicklung einer Arzneimittelresistenz führt. Bei einigen Hautinfektionen und zur Vorbeugung von Wundinfektionen überwindet die Tumeszenz-Infiltrations-Medikamentenabgabe diese Einschränkungen der IV-Verabreichung.

Wissenschaftliche Verallgemeinerbarkeit Dieses Protokoll ist keine klinische Studie, in der die Wirkungen verschiedener Medikamente verglichen werden. Dieses klinische Studienprotokoll wurde entwickelt, um zwei Arten der Antibiotikaverabreichung zu vergleichen.

Um die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse dieser Forschung zu maximieren, ist das Protokoll so konzipiert, dass es einer Vielzahl von klinischen Situationen gerecht wird, denen man international begegnet. Das Protokoll sieht die Einbeziehung einer Vielzahl von Pathologien, chirurgischen Techniken, Ausbildung/Erfahrung des Chirurgen, Qualität der chirurgischen Einrichtungen, vielfältiger lokaler Gesundheit, lokaler Ernährung und lokaler wirtschaftlicher Bedingungen vor. Das Protokoll erlaubt ausdrücklich die Verwendung von lokal verfügbaren Antibiotikaprodukten. Einzelne Forschungsstandorte verwenden ihre üblichen und gebräuchlichen Quellen für Cefazolin, Metronidazol, Lidocain, Epinephrin, Natriumbicarbonat und physiologische Salzlösungen.

Die Forschungszentren werden mit ausreichend Geräten (SubQKaths, Tumeszenz-Lidocain-Anästhesie (TLA), peristaltische Pumpe und Schläuche) ausgestattet, um eine effiziente TAAD-Infiltration zu ermöglichen.

Aus Gründen der wissenschaftlichen Aussagekraft und Verallgemeinerbarkeit schränkt diese Forschung die Auswahl eines generischen Antibiotikums absichtlich nicht auf die eines einzelnen spezifizierten Herstellers ein. Dieses Protokoll erlaubt ausdrücklich die Verwendung jeder generischen Version des Antibiotikums, unabhängig vom Hersteller. Dieses Protokoll ermöglicht auch die TAAD eines Antibiotikums, das nur als Markenarzneimittel (nicht generisch) erhältlich ist.

In einigen Fällen versorgt der Hauptprüfer (PI) einzelne Forschungszentren in medizinisch bedürftigen Gemeinden mit einem TAAD-Medikamentenkit, das Antibiotika, Lidocain mit Epinephrin, Natriumbicarbonat und 1-Liter-Beutel einer ausgewogenen Salzlösung enthält.

Zum Zwecke der statistischen Analyse und Gültigkeit werden für jeden Patienten dieselben Antibiotika sowohl für TAAD als auch für IVAD verwendet.

An jedem einzelnen Forschungsstandort sollten Formulierung, Quelle und Marke des Antibiotikums standardisiert und unveränderlich sein, vorbehaltlich der kontinuierlichen Verfügbarkeit des Antibiotikums.

„Off-Label“-Aspekte der Tumeszenz-Medikamentenabgabe

Die Verwendung von TAAD beinhaltet:

1. Die subkutane Injektion von Antibiotika ist für die meisten von der FDA zugelassenen Antibiotika „off-label“.
2. Die sehr verdünnte Formulierung der antibiotischen Lösung für TAAD ist von der FDA nicht zugelassen.
3. Die empfohlene Höchstdosis für Tumeszenz-Lidocain (28 mg/kg) ist nicht zugelassen.

Primäre und sekundäre Endpunkte Dieses Protokoll dient der prospektiven Erhebung von Daten zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des TAAD-Modus der subkutanen Verabreichung von Antibiotika.

Dieses Protokoll dient der prospektiven Erfassung von Beobachtungsdaten zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Geräte (HK SubQKath, HK-Tumeszenz-Infiltrationsschläuche und HK-Peristaltik-Tumeszenz-Infiltrationspumpen), die für die subkutane Tumeszenz-Infiltration von TAAD-Lösungen verwendet werden.

Der primäre Endpunkt ist die Inzidenz von Wundinfektionen (SSI). Das Protokoll vergleicht TAAD + IVAD mit IVAD allein in Bezug auf:

1. die Inzidenz von SSI,
2. das Auftreten postoperativer venöser Thromboembolien (VTE) und
3. das Auftreten von Sepsis (erreger- oder schadensbedingt). Das Protokoll zeichnet auch das gerätebezogene Auftreten unerwünschter Ereignisse auf. Die für TAAD verwendeten Geräte umfassen eine neue subkutane Infiltrationskanüle zum Einmalgebrauch (HK SubQKath) für die Verabreichung von Tumeszenz-Medikamenten, Tumeszenz-Peristaltikpumpen und Tumeszenz-Infiltrationsschläuche.

Definitionen: Die Verabreichung von Antibiotika in Tumeszenzanästhesie (TAAD) ist definiert als die subkutane Infiltration einer verdünnten Lösung von Antibiotika in einer Lösung von Tumeszenz-Lidocain-Anästhesie (TLA). TLA besteht aus einer verdünnten Lösung von Lidocain (≤ 1 g/l), Epinephrin (≤ 1 mg/l) und Natriumbicarbonat (10 mEq/l) in 0,9 % physiologischer Kochsalzlösung oder Ringer-Laktatlösung. Unsere geschätzte maximale sichere Dosierung von TLA-Lidocain beträgt 28 mg/kg ohne Fettabsaugung.

Wir gehen davon aus, dass TAAD zusammen mit der intravenösen Verabreichung von Antibiotika (IVAD) die Inzidenz von postoperativen Wundinfektionen (SSI) signifikant reduzieren wird.