Anestesia tumescente Administración de antibióticos (TAAD) (TAAD)

Con base en la aprobación de una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND), el presente ensayo clínico de TAAD de cefazolina y metronidazol ha sido aprobado por la División de Productos Antiinfecciosos (DAIP).

A pesar del uso de múltiples intervenciones, la infección del sitio quirúrgico (ISQ) sigue siendo un problema importante. Existe la necesidad de una técnica efectiva, accesible, económica, simple y segura que reduzca el riesgo de ISQ. La administración intravenosa de antibióticos (IVAD) mediante un catéter intravenoso (IV) sobre la aguja es el modo estándar actual de administración de antibióticos para la prevención de SSI.

1. La FDA considera que la administración subcutánea de antibióticos como la cefazolina y el metronidazol no está indicada en la etiqueta.
2. La infiltración subcutánea de una solución de lidocaína tumescente diluida (con o sin antibióticos) en dosis de lidocaína entre 7 mg/kg y 28 mg/kg no está indicada en la etiqueta.
3. La infiltración subcutánea de antibióticos diluidos en una solución de lidocaína tumescente utilizando un novedoso catéter subcutáneo sobre aguja (SubQKath), que tiene orificios distribuidos a lo largo de la mayor parte de la longitud de la cánula, requiere la aprobación FDA 510(k).

Este protocolo de ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico está diseñado para

1. comparar dos modos de administración de antibióticos,
2. validar la seguridad de la lidocaína tumescente en dosis de hasta 28 mg/kg,
3. validar la seguridad del SubQKath para la administración de antibióticos anestésicos tumescente (TAAD).
4. Este protocolo no es un ensayo clínico que compare los efectos de diferentes fármacos.
5. Este ECA compara IVAD solo versus TAAD concomitante y IVAD (TAAD+IVAD).

La TAAD que utiliza un nuevo catéter subcutáneo sobre la aguja (SubQKath) mediante la infiltración subcutánea directa de antibióticos diluidos en una solución tumescente de lidocaína y epinefrina es un modo novedoso de administración de antibióticos.

Desde una perspectiva estadística, este protocolo describe un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de etiqueta abierta con un diseño estadístico metaanalítico multicéntrico prospectivo que utiliza análisis de datos secuenciales con un punto de parada.

Presumimos que, en comparación con IVAD solo, TAAD + IVAD será superior en términos de reducción del riesgo de SSI, así como de tromboembolismo venoso (TEV) y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).

Estas tres hipótesis están respaldadas por dos artículos de revistas en línea de acceso abierto gratuitos publicados recientemente que describen la farmacocinética de la anestesia con lidocaína tumescente (TLA) y la administración de antibióticos de anestesia tumescente (TAAD):

Klein JA, Jeske DR. Dosis seguras máximas estimadas de lidocaína tumescente. Analgésico Anesth. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Prevención de infecciones del sitio quirúrgico y biopelículas: farmacocinética de cefazolina subcutánea y metronidazol en una solución de lidocaína tumescente. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD proporciona concentraciones de antibióticos intersticiales subcutáneos que son de 10 a 100 veces mayores que la concentración que se puede lograr mediante la administración intravenosa de antibióticos. El perfil de concentración sérica de lidocaína-tiempo después de TLA se parece mucho a una infusión IV constante de lidocaína. En estudios con animales, las infusiones de lidocaína IV disminuyen la incidencia y la gravedad de la sepsis. La lidocaína TLA también inhibe la función plaquetaria in vivo mientras promueve una excelente hemostasia quirúrgica. (datos no publicados, manuscrito en curso).

El diseño estadístico de este ensayo clínico aleatorizado multicéntrico es sólido y se basa en un metanálisis prospectivo. Los sitios de investigación individuales elegirán la categoría específica de sujetos de investigación en función de la población de pacientes quirúrgicos de cada sitio y los intereses clínicos y la experiencia de los cirujanos participantes.

Algunos sitios de investigación pueden ser centros médicos sofisticados de alta tecnología que atienden a los pacientes quirúrgicos colorrectales más difíciles con un riesgo excepcionalmente alto de ISQ. Algunos sitios de investigación pueden estar ubicados en países médicamente empobrecidos con recursos quirúrgicos limitados y tasas muy altas de ISQ. Otros sitios de investigación pueden centrarse en la atención de pacientes en centros de quemados, pacientes con traumatismos con heridas contaminadas, heridos en combate militar con heridas muy contaminadas o pacientes con heridas de esternotomía media infectadas que se someten a reparación con colgajo muscular.

Dentro de cualquier sitio de investigación dado, todos los sujetos de investigación serán asignados al azar de manera prospectiva para someterse a procedimientos quirúrgicos similares. Sin embargo, el tipo de procedimiento quirúrgico puede variar de un sitio de investigación a otro.

La administración de fármacos por infiltración tumescente (TI) implica la infiltración subcutánea de volúmenes relativamente grandes (1 a 2 litros o más) de una solución relativamente diluida de epinefrina (≤1 mg) en un litro de solución salina fisiológica al 0,9% o una solución salina balanceada similar, como lactato. Solución de Ringer. Desde una perspectiva farmacocinética, una solución de infiltración tumescente (TI) diluida funciona como un vehículo de administración de fármacos. La administración de fármacos por infiltración tumescente (TI) es un modo de administración de fármacos que tiene un perfil farmacocinético distinto de la administración intravenosa (IV), intramuscular (IM), oral (PO) o transcutánea.

Cuando se utiliza una solución de TI como vehículo para administrar lidocaína por vía subcutánea, tenemos solución de TI + lidocaína = anestesia con lidocaína tumescente (TLA). Además, cuando se agrega un antibiótico a una solución TLA, solución TI + lidocaína + antibiótico, el resultado es una solución de administración de antibióticos anestésicos tumescente (TAAD).

La administración de fármacos subcutáneos tumescente proporciona

1. Concentraciones de fármaco subcutáneas localizadas altas y prolongadas (12 a 18 horas o más),
2. Administración lenta y constante de fármacos sistémicos (suero) que tiene un perfil de concentración-tiempo similar a una infusión intravenosa lenta y constante y
3. Una concentración sérica máxima del fármaco que es sustancialmente menor de lo que se esperaría con las dosis de rutina administradas por vía intravenosa.
4. La dilución del antibiótico y la lidocaína de una solución de TAAD evitan tanto la posible toxicidad tisular como el dolor asociado con las inyecciones subcutáneas directas de antibiótico en concentraciones de formulaciones comerciales destinadas a la administración intravenosa.

TAAD puede alcanzar concentraciones subcutáneas de antibiótico que superan en más de 10 veces las concentraciones subcutáneas alcanzables por IVAD. TAAD tiene el potencial de prevenir o superar una infección del tejido subcutáneo resistente a los antibióticos utilizando menos de la dosis IV total habitual de un antibiótico mientras proporciona concentraciones subcutáneas de antibiótico más altas que las que se pueden lograr mediante la administración IV y, al mismo tiempo, evita la toxicidad sistémica de los antibióticos al limitar la tasa de absorción de antibióticos sistémicos y, por lo tanto, minimizando la concentración sérica máxima de antibióticos.

Por ejemplo, la administración TAAD de un antibiótico aminoglucósido tiene el potencial de proporcionar concentraciones subcutáneas de antibiótico lo suficientemente diluidas para evitar la toxicidad tisular local y, al mismo tiempo, proporcionar concentraciones subcutáneas de antibiótico que son significativamente más altas que las que se pueden lograr mediante la administración IV, con un riesgo reducido de daño sistémico. (oído o riñón) toxicidad.

El presente protocolo de investigación, solo permite el uso de antibióticos que cuenten con la aprobación de la FDA. La cefazolina y el metronidazol cuentan con la aprobación de la FDA para administración intravenosa. Se sabe que tanto la cefazolina como el metronidazol son seguros y efectivos cuando se administran mediante infiltración subcutánea, tal como lo documentan los informes publicados en la literatura revisada por pares.

En el caso de los antibióticos, los beneficios terapéuticos de la administración IV se ven atenuados por el hecho de que la administración IV a menudo da como resultado concentraciones subcutáneas de antibióticos subterapéuticas y el aumento asociado del riesgo de desarrollar resistencia a los medicamentos. Para algunas infecciones cutáneas y para prevenir infecciones en el sitio quirúrgico, la administración de fármacos por infiltración tumescente supera estas limitaciones de la administración IV.

Generalizabilidad científica Este protocolo no es un ensayo clínico que compare los efectos de diferentes fármacos. Este protocolo de ensayo clínico está diseñado para comparar dos modos de administración de antibióticos.

Para maximizar la generalización de los resultados de esta investigación, el protocolo está diseñado para adaptarse a una amplia variedad de situaciones clínicas encontradas internacionalmente. El protocolo prevé la inclusión de una amplia variedad de patologías, técnicas quirúrgicas, formación/experiencia de los cirujanos, calidad de las instalaciones quirúrgicas, salud local diversa, nutrición local y condiciones económicas locales. El protocolo permite específicamente el uso de productos antibióticos disponibles localmente. Los sitios de investigación individuales utilizarán sus fuentes habituales y habituales de cefazolina, metronidazol, lidocaína, epinefrina, bicarbonato de sodio y soluciones de sal fisiológica.

Los sitios de investigación contarán con un suministro suficiente de dispositivos (SubQKaths, bomba peristáltica de anestesia con lidocaína tumescente (TLA) y tubos) para facilitar la infiltración eficiente de TAAD.

A los efectos de la validez científica y la generalización, esta investigación no restringe intencionalmente la elección del antibiótico genérico a la de un solo fabricante específico. Este protocolo permite explícitamente el uso de cualquier versión genérica del antibiótico, independientemente del fabricante. Este protocolo también permite la TAAD de un antibiótico que solo está disponible como medicamento de marca (no genérico).

En algunos casos, el investigador principal (PI) proporcionará sitios de investigación individuales en comunidades médicamente indigentes con un kit de medicamentos TAAD que contiene antibióticos, lidocaína con epinefrina, bicarbonato de sodio y bolsas de 1 litro de una solución salina balanceada.

Con fines de análisis estadístico y validez, para cualquier sujeto determinado, se usarán los mismos antibióticos para TAAD e IVAD.

Dentro de cualquier sitio de investigación individual, se prefiere que la formulación, la fuente y la marca del antibiótico sean estandarizados e invariables, sujetos a la disponibilidad continua del antibiótico.

Aspectos "fuera de etiqueta" de la administración de fármacos tumescente

El uso de TAAD implica:

1. La inyección subcutánea de antibióticos es "fuera de etiqueta" para la mayoría de los antibióticos aprobados por la FDA.
2. La formulación muy diluida de la solución antibiótica para TAAD no está aprobada por la FDA.
3. Las dosis máximas recomendadas para la lidocaína tumescente (28 mg/kg) no están aprobadas.

Criterios de valoración primarios y secundarios Este protocolo está diseñado para recopilar datos de forma prospectiva para evaluar la eficacia y la seguridad del modo TAAD de administración subcutánea de antibióticos.

Este protocolo está diseñado para recopilar prospectivamente datos de observación para evaluar la seguridad y la eficacia de los dispositivos (HK SubQKath, HK tumescente infiltración de tubos y HK bombas de infiltración tumescente peristáltica) utilizados para la infiltración tumescente subcutánea de soluciones TAAD.

El punto final primario es la incidencia de infecciones del sitio quirúrgico (ISQ). El protocolo compara TAAD + IVAD con IVAD solo con respecto a:

1. la incidencia de ISQ,
2. la incidencia de tromboembolismo venoso postoperatorio (TEV) y
3. la incidencia de sepsis (relacionada con patógenos o relacionada con daños). El protocolo también registra la incidencia de eventos adversos relacionados con el dispositivo. Los dispositivos utilizados para TAAD incluyen una nueva cánula de infiltración subcutánea de un solo uso (HK SubQKath) para la administración de fármacos tumescente, bombas peristálticas tumescentes y tubos de infiltración tumescente.

Definiciones: La administración de antibióticos con anestesia tumescente (TAAD) se define como la infiltración subcutánea de una solución diluida de antibióticos en una solución de anestesia con lidocaína tumescente (TLA). El TLA consiste en una solución diluida de lidocaína (≤ 1 g/l), epinefrina (≤ 1 mg/l) y bicarbonato de sodio (10 mEq/l) en solución salina fisiológica al 0,9 % o solución de Ringer lactato. Nuestra dosis segura máxima estimada de lidocaína TLA es de 28 mg/kg sin liposucción.

Presumimos que TAAD junto con la administración intravenosa de antibióticos (IVAD) reducirá significativamente la incidencia de infecciones del sitio quirúrgico (SSI).