Dodávka antibiotik pro tumescentní anestezii (TAAD) (TAAD)

Na základě schválení žádosti o výzkumný nový lék (IND) byla současná klinická studie TAAD cefazolinu a metronidazolu schválena Divize antiinfekčních přípravků (DAIP).

I přes použití více intervencí je infekce chirurgického místa (SSI) i nadále významným problémem. Existuje potřeba účinné, dostupné, nenákladné, jednoduché a bezpečné techniky, která snižuje riziko SSI. Intravenózní aplikace antibiotik (IVAD) pomocí intravenózního (IV) katétru přes jehlu je současný standardní způsob aplikace antibiotik pro prevenci SSI.

1. Subkutánní podávání antibiotik, jako je cefazolin a metronidazol, je FDA považováno za off-label.
2. Subkutánní infiltrace zředěného tumescentního roztoku lidokainu (s antibiotiky nebo bez nich) v dávkách lidokainu mezi 7 mg/kg a 28 mg/kg je off-label.
3. Subkutánní infiltrace zředěného antibiotika (antibiotik) v tumescentním roztoku lidokainu pomocí nového subkutánního katetru přes jehlu (SubQKath), který má otvory rozmístěné po většině délky délky kanyly, vyžaduje schválení FDA 510(k).

Tento protokol multicentrické randomizované klinické studie (RCT) je navržen tak, aby

1. porovnat dva způsoby podávání antibiotik,
2. ověřit bezpečnost tumescentního lidokainu v dávkách do 28 mg/kg,
3. ověřit bezpečnost SubQKath pro aplikaci tumescentních anestetických antibiotik (TAAD).
4. Tento protokol není klinickou studií srovnávající účinky různých léků.
5. Tato RCT srovnává IVAD samotnou se současnou TAAD a IVAD (TAAD+IVAD).

TAAD využívající nový over-the-needle subkutánní katétr (SubQKath) přímou subkutánní infiltrací zředěného antibiotika (antibiotik) v tumescentním roztoku lidokainu a epinefrinu je nový způsob podávání antibiotik.

Ze statistického hlediska tento protokol popisuje otevřenou randomizovanou klinickou studii (RCT) s prospektivním multicentrickým metaanalytickým statistickým designem využívajícím sekvenční analýzu dat s jedním bodem zastavení.

Předpokládáme, že ve srovnání se samotnou IVAD bude TAAD+IVAD lepší, pokud jde o snížení rizika SSI, stejně jako žilního tromboembolismu (VTE) a syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS).

Tyto tři hypotézy jsou podpořeny dvěma nedávno publikovanými volně přístupnými online články v časopisech, které popisují farmakokinetiku tumescentní lidokainové anestezie (TLA) a podávání tumescentních anesteziových antibiotik (TAAD):

Klein JA, Jeské DR. Odhadované maximální bezpečné dávky tumescentního lidokainu. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Prevence infekcí v místě chirurgického zákroku a biofilmů: Farmakokinetika subkutánního cefazolinu a metronidazolu v tumescentním roztoku lidokainu. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD poskytuje subkutánní intersticiální koncentrace antibiotik, které jsou 10 až 100krát vyšší než koncentrace, které lze dosáhnout IV aplikací antibiotik. Profil koncentrace lidokainu v séru v závislosti na čase po TLA se velmi podobá konstantní IV infuzi lidokainu. Ve studiích na zvířatech IV infuze lidokainu snižují výskyt a závažnost sepse. TLA lidokain také inhibuje funkci krevních destiček in vivo a zároveň podporuje vynikající chirurgickou hemostázu. (nepublikovaná data, zpracovává se rukopis).

Statistický design této multicentrické randomizované klinické studie je robustní a opírá se o prospektivní metaanalýzu. Jednotlivá výzkumná pracoviště si vyberou cílovou kategorii výzkumných subjektů na základě populace chirurgických pacientů každého pracoviště a klinických zájmů a odborných znalostí zúčastněných chirurgů.

Některým výzkumným pracovištěm mohou být sofistikovaná špičková lékařská centra, která se starají o nejobtížnější pacienty po kolorektální chirurgii s mimořádně vysokým rizikem SSI. Některá výzkumná místa se mohou nacházet v lékařsky chudých zemích s omezenými chirurgickými zdroji a velmi vysokým výskytem SSI. Další výzkumná pracoviště mohou být zaměřena na péči o pacienty v popáleninových centrech, pacienty po traumatech s kontaminovanými ranami, vojenské oběti s hrubě kontaminovanými ranami nebo pacienty s infikovanými středními sternotomickými ranami, kteří podstupují opravu svalového laloku.

V rámci jakéhokoli daného výzkumného místa budou všechny výzkumné subjekty náhodně prospektivně přiděleny k provedení podobných chirurgických postupů. Typ chirurgického postupu se však může lišit od jednoho místa výzkumu k druhému.

Tumescentní infiltrace (TI) dodávání léčiva zahrnuje subkutánní infiltraci relativně velkých objemů (1 až 2 litry nebo více) relativně zředěného roztoku adrenalinu (≤ 1 mg) v litru buď 0,9% fyziologického roztoku nebo podobného vyváženého solného roztoku, jako je laktátový Ringerův roztok. Z farmakokinetického hlediska funguje zředěný roztok tumescentní infiltrace (TI) jako vehikulum pro dodávání léčiva. Tumescentní infiltrace (TI) dodávání léčiva je způsob podání léčiva, který má farmakokinetický profil odlišný od intravenózního (IV), intramuskulárního (IM), orálního (PO) nebo transkutánního podání.

Když je roztok TI použit jako vehikulum k subkutánní aplikaci lidokainu, máme roztok TI + lidokain = tumescentní lidokainová anestezie (TLA). Dále, když se do roztoku TLA přidá antibiotikum, roztok TI + lidokain + antibiotikum, výsledkem je roztok tumescentního anestetického antibiotika (TAAD).

Tumescentní subkutánní podávání léčiv zajišťuje

1. vysoké a prodloužené (12 až 18 hodin nebo více) lokalizované subkutánní koncentrace léčiva,
2. Pomalé, stabilní systémové (sérové) dodávání léčiva s profilem koncentrace-čas podobný pomalé konstantní IV infuzi a
3. Špičková koncentrace léčiva v séru, která je podstatně nižší, než by se dalo očekávat při rutinních dávkách podávaných IV.
4. Ředění antibiotika a lidokain roztoku TAAD odvracejí jak potenciální tkáňovou toxicitu, tak bolest spojenou s přímými subkutánními injekcemi antibiotika v koncentracích komerčních formulací určených pro IV podávání.

TAAD může dosáhnout subkutánních koncentrací antibiotik, které více než 10krát převyšují subkutánní koncentrace dosažitelné pomocí IVAD. TAAD má potenciál zabránit nebo překonat infekci podkožní tkáně rezistentní na antibiotika s použitím nižší než obvyklé celkové mg IV dávky antibiotika, přičemž poskytuje vyšší subkutánní koncentrace antibiotik, než kterých lze dosáhnout intravenózním podáním, a současně se vyhnout systémové toxicitě antibiotik omezením rychlost systémové absorpce antibiotika a tím minimalizace maximální koncentrace antibiotika v séru.

Například podávání TAAD aminoglykosidového antibiotika má potenciál poskytnout subkutánní koncentrace antibiotika, které jsou dostatečně zředěné, aby se zabránilo lokální tkáňové toxicitě, a současně poskytují subkutánní koncentrace antibiotik, které jsou významně vyšší, než jich lze dosáhnout intravenózním podáním, se sníženým rizikem systémového (ušní nebo ledvinová) toxicita.

Současný výzkumný protokol umožňuje použití pouze antibiotik, která mají schválení FDA. Cefazolin a metronidazol mají schválení FDA pro IV podávání. Jak dokládají publikované zprávy v recenzované literatuře, cefazolin i metronidazol jsou při podávání subkutánní infiltrací bezpečné a účinné.

U antibiotik jsou terapeutické přínosy IV podávání ztlumeny skutečností, že IV podávání často vede k subterapeutickým subkutánním koncentracím antibiotik a souvisejícímu zvýšenému riziku rozvoje lékové rezistence. U některých kožních infekcí a pro prevenci infekcí v místě chirurgického zákroku překonává podávání léku tumescentní infiltrací tato omezení IV podávání.

Vědecká generalizovatelnost Tento protokol není klinickou studií srovnávající účinky různých léků. Tento protokol klinické studie je navržen tak, aby porovnal dva způsoby podávání antibiotik.

S cílem maximalizovat zobecnitelnost výsledků tohoto výzkumu je protokol navržen tak, aby vyhovoval široké škále klinických situací, s nimiž se setkáváme v mezinárodním měřítku. Protokol zajišťuje zahrnutí široké škály patologie, chirurgických technik, školení/zkušeností chirurgů, kvality chirurgických zařízení, různorodého místního zdraví, místní výživy a místních ekonomických podmínek. Protokol specificky umožňuje použití lokálně dostupných antibiotických produktů. Jednotlivá výzkumná pracoviště budou využívat své obvyklé a obvyklé zdroje cefazolinu, metronidazolu, lidokainu, epinefrinu, hydrogenuhličitanu sodného a roztoků fyziologických solí.

Výzkumná místa budou vybavena dostatečnou zásobou zařízení (SubQKaths, peristaltická pumpa pro tumescentní lidokainovou anestezii (TLA) a hadičky) pro usnadnění účinné infiltrace TAAD.

Pro účely vědecké platnosti a zobecnitelnosti tento výzkum záměrně neomezuje výběr generického antibiotika na výběr jediného specifikovaného výrobce. Tento protokol výslovně umožňuje použití jakékoli generické verze antibiotika, bez ohledu na výrobce. Tento protokol také umožňuje TAAD antibiotika, které je dostupné pouze jako značkový (negenerický) lék.

V některých případech hlavní řešitel (PI) dodá jednotlivým výzkumným pracovištím v zdravotně chudých komunitách sadu léků TAAD obsahující antibiotika, lidokain s epinefrinem, hydrogenuhličitan sodný a 1litrové sáčky vyváženého solného roztoku.

Pro účely statistické analýzy a platnosti bude pro jakýkoli daný subjekt použito stejné antibiotikum (antibiotika) pro TAAD i IVAD.

V rámci jakéhokoli jednotlivého výzkumného místa je preferováno, aby složení, zdroj a značka antibiotika byly standardizované a neměnné, s výhradou trvalé dostupnosti antibiotika.

"Off-label" aspekty podávání tumescentních léků

Použití TAAD zahrnuje:

1. Subkutánní injekce antibiotika je "mimo označení" pro většinu antibiotik schválených FDA.
2. Velmi zředěná formulace antibiotického roztoku pro TAAD není schválena FDA.
3. Doporučené maximální dávky tumescentního lidokainu (28 mg/kg) nejsou schváleny.

Primární a sekundární koncové body Tento protokol je navržen k prospektivnímu sběru dat pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti režimu TAAD subkutánního podávání antibiotik.

Tento protokol je určen k prospektivnímu sběru observačních dat k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti zařízení (HK SubQKath, HK tumescentní infiltrační hadičky a HK peristaltické tumescentní infiltrační pumpy) používaných pro subkutánní tumescentní infiltraci roztoků TAAD.

Primárním koncovým bodem je výskyt infekcí chirurgického místa (SSI). Protokol porovnává TAAD + IVAD se samotným IVAD s ohledem na:

1. výskyt SSI,
2. výskyt pooperačního žilního tromboembolismu (VTE) a
3. výskyt sepse (související s patogenem nebo poškozením). Protokol také zaznamenává výskyt nežádoucích účinků souvisejících se zařízením. Zařízení používaná pro TAAD zahrnují novou jednorázovou subkutánní infiltrační kanylu (HK SubQKath) pro tumescentní podávání léků, tumescentní peristaltické pumpy a tumescentní infiltrační hadičky.

Definice: Aplikace antibiotik tumescentní anestezie (TAAD) je definována jako subkutánní infiltrace zředěného roztoku antibiotika (antibiotik) v roztoku tumescentní lidokainové anestezie (TLA). TLA se skládá ze zředěného roztoku lidokainu (≤ 1 g/l), adrenalinu (≤ 1 mg/l) a hydrogenuhličitanu sodného (10 mEq/l) v 0,9% fyziologickém roztoku nebo Ringerově roztoku s laktátem. Naše odhadovaná maximální bezpečná dávka TLA lidokainu je 28 mg/kg bez liposukce.

Předpokládáme, že TAAD spolu s intravenózní aplikací antibiotik (IVAD) významně sníží výskyt infekcí chirurgického místa (SSI).