Доставка антибиотиков при тумесцентной анестезии (TAAD) (TAAD)

На основании одобрения заявки на экспериментальное новое лекарство (IND) настоящее клиническое испытание TAAD цефазолина и метронидазола было одобрено Отделом противоинфекционных препаратов (DAIP).

Несмотря на применение множественных вмешательств, инфекция области хирургического вмешательства (ИОХВ) продолжает оставаться серьезной проблемой. Существует потребность в эффективной, доступной, недорогой, простой и безопасной методике, снижающей риск ИОХВ. Внутривенное введение антибиотиков (IVAD) с использованием внутривенного (IV) катетера над иглой является в настоящее время стандартным способом введения антибиотиков для профилактики ИОХВ.

1. Подкожное введение антибиотиков, таких как цефазолин и метронидазол, рассматривается FDA как не по прямому назначению.
2. Подкожная инфильтрация разбавленного тумесцентного раствора лидокаина (с антибиотиками или без них) в дозах лидокаина от 7 мг/кг до 28 мг/кг не соответствует показаниям.
3. Подкожная инфильтрация разбавленного(ых) антибиотика(ов) в растворе тумесцентного лидокаина с использованием нового подкожного катетера над иглой (SubQKath), имеющего отверстия, распределенные по большей части длины канюли, требует одобрения FDA 510(k).

Этот протокол многоцентрового рандомизированного клинического исследования (РКИ) предназначен для

1. сравнить два способа доставки антибиотиков,
2. подтвердить безопасность тумесцентного лидокаина в дозах до 28 мг/кг,
3. подтвердить безопасность SubQKath для доставки тумесцентных анестезирующих антибиотиков (TAAD).
4. Этот протокол не является клиническим испытанием, в котором сравниваются эффекты различных препаратов.
5. В этом РКИ сравнивается только IVAD с комбинацией TAAD и IVAD (TAAD+IVAD).

TAAD с использованием нового подкожного катетера над иглой (SubQKath) путем прямой подкожной инфильтрации разбавленных антибиотиков в растворе тумесцентного лидокаина и адреналина является новым способом доставки антибиотиков.

Со статистической точки зрения этот протокол описывает открытое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) с проспективным многоцентровым метааналитическим статистическим дизайном с использованием последовательного анализа данных с одной точкой остановки.

Мы предполагаем, что, по сравнению с одним IVAD, TAAD + IVAD будет лучше с точки зрения снижения риска ИОХВ, а также венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и синдрома системного воспалительного ответа (SIRS).

Эти три гипотезы подтверждаются двумя недавно опубликованными в свободном доступе статьями онлайн-журнала, описывающими фармакокинетику тумесцентной лидокаиновой анестезии (TLA) и доставки антибиотиков при тумесцентной анестезии (TAAD):

Кляйн Дж.А., Йеске Д.Р. Расчетные максимальные безопасные дозы тумесцентного лидокаина. Анест Анальг. 2016;122:1350-9.

Кляйн Дж.А., Лангман Л.Дж. Профилактика хирургических инфекций и биопленок: фармакокинетика подкожного введения цефазолина и метронидазола в растворе тумесцентного лидокаина. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; е1351.

TAAD обеспечивает подкожно-интерстициальные концентрации антибиотиков, которые в 10-100 раз превышают концентрацию, которая может быть достигнута при внутривенном введении антибиотика. Профиль зависимости концентрации лидокаина в сыворотке от времени после ТЛА очень похож на постоянную внутривенную инфузию лидокаина. В исследованиях на животных внутривенные инфузии лидокаина уменьшали частоту и тяжесть сепсиса. TLA-лидокаин также ингибирует функцию тромбоцитов in vivo, одновременно способствуя превосходному хирургическому гемостазу. (неопубликованные данные, рукопись в процессе).

Статистический дизайн этого многоцентрового рандомизированного клинического исследования является надежным и основан на проспективном метаанализе. Отдельные исследовательские центры будут выбирать целевую категорию объектов исследования на основе популяции хирургических пациентов в каждом центре, а также клинических интересов и опыта участвующих хирургов.

Некоторыми исследовательскими центрами могут быть современные высокотехнологичные медицинские центры, в которых лечат наиболее сложных пациентов с колоректальным хирургическим вмешательством с исключительно высоким риском ИОХВ. Некоторые исследовательские центры могут быть расположены в бедных с медицинской точки зрения странах с ограниченными хирургическими ресурсами и очень высокими показателями ИОХВ. Другие исследовательские центры могут быть сосредоточены на уходе за пациентами в ожоговых центрах, травматологами с зараженными ранами, ранеными в боевых действиях с сильно зараженными ранами или пациентами с инфицированными срединными стернотомными ранами, подвергающимися пластике мышечным лоскутом.

В пределах любого данного исследовательского центра все участники исследования будут случайным образом назначены проспективно для проведения аналогичных хирургических процедур. Однако тип хирургической процедуры может варьироваться от одного исследовательского центра к другому.

Доставка лекарств при тумесцентной инфильтрации (ТИ) включает подкожную инфильтрацию относительно больших объемов (от 1 до 2 литров или более) относительно разбавленного раствора адреналина (≤1 мг) в литре либо 0,9% физиологического раствора, либо аналогичного сбалансированного солевого раствора, такого как лактат. раствор Рингера. С фармакокинетической точки зрения разбавленный раствор тумесцентной инфильтрации (ТИ) действует как средство доставки лекарственного средства. Тумесцентная инфильтрация (TI) доставки лекарственного средства представляет собой способ доставки лекарственного средства, который имеет фармакокинетический профиль, отличный от внутривенного (IV), внутримышечного (IM), перорального (PO) или чрескожного введения.

Когда раствор ТИ используется в качестве средства для подкожной доставки лидокаина, получается раствор ТИ + лидокаин = тумесцентная лидокаиновая анестезия (ТЛА). Кроме того, при добавлении антибиотика к раствору TLA, раствору TI + лидокаин + антибиотик, в результате получается раствор для доставки тумесцентного анестетика с антибиотиком (TAAD).

Тумесцентная подкожная доставка лекарств обеспечивает

1. Высокие и длительные (от 12 до 18 часов и более) локальные подкожные концентрации препарата,
2. Медленная устойчивая системная (сывороточная) доставка лекарственного средства, имеющая профиль концентрация-время, аналогичная медленной постоянной внутривенной инфузии и
3. Пиковая концентрация лекарственного средства в сыворотке, которая значительно меньше, чем можно было бы ожидать при обычных дозах, вводимых внутривенно.
4. Разбавление антибиотика и лидокаин раствора TAAD предотвращают как потенциальную тканевую токсичность, так и боль, связанную с прямыми подкожными инъекциями антибиотика в концентрациях коммерческих составов, предназначенных для внутривенного введения.

TAAD может достигать подкожных концентраций антибиотиков, которые более чем в 10 раз превышают подкожные концентрации, достигаемые с помощью IVAD. TAAD может предотвращать или преодолевать резистентную к антибиотикам инфекцию подкожной ткани, используя меньшую, чем обычно, общую дозу антибиотика в мг внутривенно, обеспечивая при этом более высокие концентрации антибиотика подкожно, чем можно достичь при внутривенном введении, и одновременно избегать системной токсичности антибиотиков за счет ограничения скорость системной абсорбции антибиотика и, таким образом, минимизация пиковой концентрации антибиотика в сыворотке крови.

Например, TAAD-доставка аминогликозидного антибиотика потенциально может обеспечить подкожную концентрацию антибиотика, которая достаточно разбавлена, чтобы избежать местной тканевой токсичности, одновременно обеспечивая подкожную концентрацию антибиотика, которая значительно выше, чем может быть достигнута при внутривенном введении, с уменьшенным риском системного (ухо или почки) токсичность.

Настоящий протокол исследования позволяет использовать только антибиотики, одобренные FDA. Цефазолин и метронидазол одобрены FDA для внутривенного введения. Как цефазолин, так и метронидазол, как известно, безопасны и эффективны при подкожной инфильтрации, что подтверждается опубликованными отчетами в рецензируемой литературе.

Для антибиотиков терапевтические преимущества внутривенного введения приглушаются тем фактом, что внутривенное введение часто приводит к субтерапевтическим подкожным концентрациям антибиотиков и связанному с этим повышенному риску развития лекарственной устойчивости. При некоторых кожных инфекциях и для предотвращения инфекций в области хирургического вмешательства введение препарата путем инфильтрации опухоли преодолевает эти ограничения внутривенного введения.

Научная обобщаемость Этот протокол не является клиническим испытанием, в котором сравниваются эффекты различных препаратов. Этот протокол клинических испытаний предназначен для сравнения двух способов доставки антибиотиков.

Чтобы максимально обобщить результаты этого исследования, протокол разработан с учетом широкого спектра клинических ситуаций, встречающихся на международном уровне. Протокол предусматривает включение широкого спектра патологий, хирургических методов, подготовки/опыта хирурга, качества хирургического оборудования, разнообразного местного здравоохранения, местного питания и местных экономических условий. Протокол специально разрешает использование местных антибиотиков. Отдельные исследовательские центры будут использовать свои обычные и привычные источники цефазолина, метронидазола, лидокаина, адреналина, бикарбоната натрия и физиологических солевых растворов.

Исследовательские центры будут обеспечены достаточным количеством устройств (SubQKaths, тумесцентная лидокаиновая анестезия (TLA), перистальтический насос и трубки) для облегчения эффективной инфильтрации TAAD.

В целях научной обоснованности и возможности обобщения это исследование намеренно не ограничивает выбор генерического антибиотика только одним указанным производителем. Этот протокол прямо разрешает использование любой универсальной версии антибиотика, независимо от производителя. Этот протокол также допускает TAAD для антибиотика, который доступен только в виде фирменного (негенерического) препарата.

В некоторых случаях главный исследователь (PI) снабжает отдельные исследовательские центры в неблагополучных с медицинской точки зрения сообществах набором лекарств TAAD, содержащим антибиотики, лидокаин с адреналином, бикарбонат натрия и 1-литровые пакеты сбалансированного солевого раствора.

В целях статистического анализа и достоверности для любого конкретного субъекта будут использоваться одни и те же антибиотики как для TAAD, так и для IVAD.

Предпочтительно, чтобы состав, источник и торговая марка антибиотика в любом отдельном исследовательском центре были стандартизированы и неизменны при условии постоянной доступности антибиотика.

Аспекты доставки тумесцентных препаратов «не по прямому назначению»

Использование TAAD предполагает:

1. Подкожная инъекция антибиотика является «не по прямому назначению» для большинства антибиотиков, одобренных FDA.
2. Очень разбавленный состав раствора антибиотика для TAAD не одобрен FDA.
3. Рекомендуемые максимальные дозы тумесцентного лидокаина (28 мг/кг) не утверждены.

Первичные и вторичные конечные точки Этот протокол предназначен для проспективного сбора данных для оценки эффективности и безопасности режима TAAD подкожной доставки антибиотиков.

Этот протокол предназначен для проспективного сбора данных наблюдений для оценки безопасности и эффективности устройств (HK SubQKath, трубки для тумесцентной инфильтрации HK и перистальтических насосов для тумесцентной инфильтрации HK), используемых для подкожной тумесцентной инфильтрации растворов TAAD.

Первичной конечной точкой является частота инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ). Протокол сравнивает TAAD + IVAD с IVAD отдельно в отношении:

1. заболеваемость ИОХВ,
2. частота послеоперационных венозных тромбоэмболий (ВТЭ) и
3. заболеваемость сепсисом (связанным с патогеном или повреждением). В протоколе также регистрируется частота нежелательных явлений, связанных с устройством. Устройства, используемые для TAAD, включают новую одноразовую подкожную инфильтрационную канюлю (HK SubQKath) для доставки тумесцентного препарата, тумесцентные перистальтические насосы и тумесцентную инфильтрационную трубку.

Определения: Доставка антибиотиков при тумесцентной анестезии (TAAD) определяется как подкожная инфильтрация разбавленного раствора антибиотика (ов) в растворе тумесцентной лидокаиновой анестезии (TLA). TLA состоит из разбавленного раствора лидокаина (≤1 г/л), адреналина (≤1 мг/л) и бикарбоната натрия (10 мэкв/л) в 0,9% физиологическом растворе или лактатном растворе Рингера. По нашим оценкам, максимальная безопасная доза лидокаина TLA составляет 28 мг/кг без липосакции.

Мы предполагаем, что TAAD вместе с внутривенным введением антибиотиков (IVAD) значительно снизит частоту инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ).