Podanie antybiotyku do znieczulenia tumescencyjnego (TAAD) (TAAD)

Na podstawie zatwierdzenia wniosku dotyczącego nowego leku (IND), obecne badanie kliniczne TAAD cefazoliny i metronidazolu zostało zatwierdzone przez Wydział Produktów Przeciwzakaźnych (DAIP).

Pomimo stosowania wielu interwencji, zakażenia miejsca operowanego (ZMO) nadal stanowią istotny problem. Istnieje zapotrzebowanie na skuteczną, dostępną, niedrogą, prostą i bezpieczną technikę, która zmniejsza ryzyko ZMO. Dożylne podawanie antybiotyków (IVAD) przy użyciu cewnika dożylnego (IV) zakładanego przez igłę jest obecnie standardowym sposobem podawania antybiotyków w profilaktyce ZMO.

1. Podskórne podawanie antybiotyków, takich jak cefazolina i metronidazol, jest uważane przez FDA za niezgodne ze wskazaniami.
2. Podskórna infiltracja rozcieńczonego tumescencyjnego roztworu lidokainy (z antybiotykami lub bez) w dawkach lidokainy od 7 mg/kg mc. do 28 mg/kg mc. jest niezgodna ze wskazaniami.
3. Podskórna infiltracja rozcieńczonego antybiotyku (antybiotyków) w tumescencyjnym roztworze lidokainy przy użyciu nowego cewnika podskórnego zakładanego przez igłę (SubQKath), posiadającego otwory rozmieszczone na większości długości kaniuli, wymaga zgody FDA 510(k).

Ten protokół wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego (RCT) ma na celu

1. porównać dwa sposoby podawania antybiotyku,
2. walidacja bezpieczeństwa lidokainy tumescencyjnej w dawkach do 28mg/kg,
3. zweryfikować bezpieczeństwo SubQKath do dostarczania antybiotyków do znieczulenia tumescencyjnego (TAAD).
4. Ten protokół nie jest badaniem klinicznym porównującym działanie różnych leków.
5. W tym badaniu z randomizacją porównano sam IVAD z jednoczesnym stosowaniem TAAD i IVAD (TAAD+IVAD).

Nowatorskim sposobem podawania antybiotyków jest TAAD z użyciem nowatorskiego cewnika podskórnego zakładanego przez igłę (SubQKath) poprzez bezpośrednią podskórną infiltrację rozcieńczonego antybiotyku (antybiotyków) w tumescencyjnym roztworze lidokainy i epinefryny.

Ze statystycznego punktu widzenia protokół ten opisuje otwarte randomizowane badanie kliniczne (RCT) z prospektywnym, wieloośrodkowym, metaanalitycznym projektem statystycznym, wykorzystującym sekwencyjną analizę danych z jednym punktem zatrzymania.

Stawiamy hipotezę, że w porównaniu z samym IVAD, TAAD+IVAD będzie lepsze pod względem zmniejszenia ryzyka ZMO, a także żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS).

Te trzy hipotezy są poparte dwoma niedawno opublikowanymi ogólnodostępnymi artykułami w czasopiśmie internetowym opisującymi farmakokinetykę tumescencyjnego znieczulenia lidokainą (TLA) i dostarczania antybiotyku do znieczulenia tumescencyjnego (TAAD):

Klein JA, Jeske DR. Szacowane maksymalne bezpieczne dawki tumescent lidokainy. Znieczulenie Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Zapobieganie zakażeniom miejsca operowanego i biofilmom: farmakokinetyka podskórnej cefazoliny i metronidazolu w roztworze lidokainy tumescent. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD zapewnia podskórne śródmiąższowe stężenie antybiotyku, które jest od 10 do 100 razy większe niż stężenie, które można osiągnąć przez dożylne podanie antybiotyku. Profil stężenia lidokainy w surowicy w czasie po TLA bardzo przypomina stały dożylny wlew lidokainy. W badaniach na zwierzętach dożylne wlewy lidokainy zmniejszały częstość występowania i nasilenie posocznicy. Lidokaina TLA hamuje również funkcję płytek krwi in vivo, promując jednocześnie doskonałą hemostazę chirurgiczną. (dane niepublikowane, rękopis w przygotowaniu).

Projekt statystyczny tego wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego jest solidny i opiera się na prospektywnej metaanalizie. Poszczególne ośrodki badawcze wybiorą docelową kategorię podmiotów badawczych w oparciu o populację pacjentów chirurgicznych w każdym ośrodku oraz zainteresowania kliniczne i wiedzę uczestniczących chirurgów.

Niektóre ośrodki badawcze mogą być zaawansowanymi technologicznie ośrodkami medycznymi zajmującymi się najtrudniejszymi pacjentami chirurgicznymi jelita grubego, narażonymi na wyjątkowo wysokie ryzyko ZMO. Niektóre ośrodki badawcze mogą znajdować się w krajach zubożałych medycznie z ograniczonymi zasobami chirurgicznymi i bardzo wysokimi wskaźnikami ZMO. Inne ośrodki badawcze mogą koncentrować się na opiece nad pacjentami w ośrodkach oparzeń, pacjentami urazowymi z zakażonymi ranami, ofiarami działań wojennych z rażąco skażonymi ranami lub pacjentami z zakażonymi ranami pośrodkowej sternotomii poddawanymi naprawie płata mięśniowego.

W ramach dowolnego ośrodka badawczego wszyscy badani zostaną losowo przydzieleni do podobnych zabiegów chirurgicznych. Jednak rodzaj zabiegu chirurgicznego może się różnić w zależności od ośrodka badawczego.

Infiltracja tumescencyjna (TI) dostarczanie leku obejmuje infiltrację podskórną stosunkowo dużych objętości (1 do 2 litrów lub więcej) stosunkowo rozcieńczonego roztworu epinefryny (≤1 mg) w litrze 0,9% soli fizjologicznej lub podobnego zrównoważonego roztworu soli, takiego jak mleczan Rozwiązanie Ringera. Z farmakokinetycznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór do infiltracji tumescencyjnej (TI) działa jako nośnik dostarczający lek. Dostarczanie leku przez infiltrację tumescencyjną (TI) jest sposobem dostarczania leku, który ma profil farmakokinetyczny inny niż podawanie dożylne (IV), domięśniowe (IM), doustne (PO) lub przezskórne.

Kiedy roztwór TI jest używany jako nośnik do podskórnego podania lidokainy, mamy roztwór TI + lidokaina = tumescencyjne znieczulenie lidokainą (TLA). Ponadto, gdy antybiotyk zostanie dodany do roztworu TLA, TI Solution + Lidocaine + Antibiotic, wynikiem jest tumescencyjny roztwór do dostarczania antybiotyku znieczulającego (TAAD).

Tumescencyjne podskórne podawanie leku zapewnia

1. Wysokie i długotrwałe (12 do 18 godzin lub dłużej) zlokalizowane podskórne stężenia leku,
2. Powolne stałe ogólnoustrojowe (surowicze) dostarczanie leku o profilu stężenie-czas podobnym do powolnego stałego wlewu dożylnego i
3. Szczytowe stężenie leku w surowicy, które jest znacznie mniejsze niż można by się spodziewać po rutynowych dawkach podawanych drogą dożylną.
4. Rozcieńczenie antybiotyku i lidokaina w roztworze TAAD zapobiegają zarówno potencjalnej toksyczności tkankowej, jak i związanemu z bólem bezpośredniemu podskórnemu wstrzyknięciu antybiotyku w stężeniach komercyjnych preparatów przeznaczonych do podawania dożylnego.

TAAD może osiągnąć podskórne stężenia antybiotyków, które przekraczają ponad 10-krotnie podskórne stężenia osiągalne przez IVAD. TAAD może zapobiegać lub przezwyciężać oporne na antybiotyki zakażenia tkanki podskórnej przy użyciu mniejszej niż zwykle dawki całkowitej antybiotyku podanej dożylnie w mg, przy jednoczesnym zapewnieniu wyższego podskórnego stężenia antybiotyku niż w przypadku podania dożylnego, przy jednoczesnym uniknięciu ogólnoustrojowej toksyczności antybiotyków poprzez ograniczenie szybkość ogólnoustrojowego wchłaniania antybiotyku, a tym samym minimalizację szczytowego stężenia antybiotyku w surowicy.

Na przykład podawanie antybiotyku aminoglikozydowego metodą TAAD może zapewnić podskórne stężenie antybiotyku, które jest wystarczająco rozcieńczone, aby uniknąć miejscowej toksyczności tkankowej, przy jednoczesnym zapewnieniu podskórnego stężenia antybiotyku, które jest znacznie wyższe niż w przypadku podania dożylnego, przy zmniejszonym ryzyku ogólnoustrojowego (ucho lub nerki).

Obecny protokół badawczy dopuszcza stosowanie tylko antybiotyków, które mają aprobatę FDA. Cefazolina i metronidazol zostały zatwierdzone przez FDA do podawania IV. Wiadomo, że zarówno cefazolina, jak i metronidazol są bezpieczne i skuteczne, gdy są podawane drogą infiltracji podskórnej, co udokumentowano w opublikowanych raportach w recenzowanej literaturze.

W przypadku antybiotyków korzyści terapeutyczne podawania dożylnego są osłabione przez fakt, że podawanie dożylne często skutkuje podskórnymi stężeniami antybiotyków poniżej terapeutycznych i związanym z tym zwiększonym ryzykiem rozwoju lekooporności. W przypadku niektórych infekcji skórnych i zapobiegania infekcjom miejsca operowanego podawanie leku przez naciek tumescencyjny przezwycięża te ograniczenia podawania dożylnego.

Uogólnienie naukowe Ten protokół nie jest badaniem klinicznym porównującym działanie różnych leków. Ten protokół badania klinicznego ma na celu porównanie dwóch sposobów dostarczania antybiotyków.

Aby zmaksymalizować możliwość uogólnienia wyników tych badań, protokół został zaprojektowany tak, aby uwzględniał różnorodne sytuacje kliniczne spotykane na całym świecie. Protokół przewiduje włączenie szerokiej gamy patologii, technik chirurgicznych, szkolenia/doświadczenia chirurga, jakości urządzeń chirurgicznych, zróżnicowanego lokalnego stanu zdrowia, lokalnego odżywiania i lokalnych warunków ekonomicznych. Protokół w szczególności zezwala na stosowanie lokalnie dostępnych produktów antybiotykowych. Poszczególne ośrodki badawcze będą wykorzystywać swoje zwykłe i zwyczajowe źródła cefazoliny, metronidazolu, lidokainy, epinefryny, wodorowęglanu sodu i roztworów soli fizjologicznych.

Ośrodki badawcze zostaną wyposażone w wystarczającą ilość urządzeń (SubQKaths, pompę perystaltyczną do znieczulenia tumescencyjnego lidokainą (TLA) i przewody) w celu ułatwienia skutecznej infiltracji TAAD.

Dla celów wiarygodności naukowej i możliwości uogólnienia, badanie to celowo nie ogranicza wyboru generycznego antybiotyku do jednego określonego producenta. Protokół ten wyraźnie zezwala na stosowanie dowolnej generycznej wersji antybiotyku, niezależnie od producenta. Ten protokół pozwala również na TAAD antybiotyku, który jest dostępny tylko jako lek markowy (nie generyczny).

W niektórych przypadkach główny badacz (PI) zaopatruje poszczególne ośrodki badawcze w ubogich medycznie społecznościach w zestaw leków TAAD zawierający antybiotyki, lidokainę z epinefryną, wodorowęglan sodu i 1-litrowe worki zbilansowanego roztworu soli.

Do celów analizy statystycznej i ważności, dla każdego pacjenta, ten sam antybiotyk (te same antybiotyki) będą stosowane zarówno w TAAD, jak i IVAD.

W każdym indywidualnym ośrodku badawczym preferuje się, aby preparat, źródło i marka antybiotyku były wystandaryzowane i niezmienne, z zastrzeżeniem ciągłej dostępności antybiotyku.

„Poza wskazaniami” aspektów dostarczania leków tumescencyjnych

Stosowanie TAAD obejmuje:

1. Podskórne wstrzyknięcie antybiotyku jest „poza wskazaniami” dla większości antybiotyków zatwierdzonych przez FDA.
2. Bardzo rozcieńczony preparat roztworu antybiotyku do TAAD nie został zatwierdzony przez FDA.
3. Zalecane maksymalne dawki tumescencyjnej lidokainy (28 mg/kg) są niezatwierdzone.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe Protokół ten ma na celu prospektywne gromadzenie danych w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa podskórnego podania antybiotyku w trybie TAAD.

Niniejszy protokół ma na celu prospektywne gromadzenie danych obserwacyjnych w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności urządzeń (przewody do infiltracji tumescencyjnej HK SubQKath i perystaltyczne tumescencyjne pompy infiltracyjne HK) stosowanych do podskórnej infiltracji tumescencyjnej roztworów TAAD.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest częstość występowania zakażeń miejsca operowanego (ZMO). Protokół porównuje TAAD + IVAD z samym IVAD w odniesieniu do:

1. występowanie ZMO,
2. częstość występowania pooperacyjnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i
3. częstość występowania sepsy (związanej z patogenem lub z uszkodzeniem). Protokół rejestruje również występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z urządzeniem. Urządzenia używane do TAAD obejmują nową kaniulę do infiltracji podskórnej jednorazowego użytku (HK SubQKath) do tumescencyjnego podawania leku, tumescencyjne pompy perystaltyczne i rurki do infiltracji tumescencyjnej.

Definicje: Podanie antybiotyku do znieczulenia tumescencyjnego (TAAD) jest definiowane jako podskórna infiltracja rozcieńczonego roztworu antybiotyku (antybiotyków) w roztworze tumescencyjnej lidokainy do znieczulenia (TLA). TLA składa się z rozcieńczonego roztworu lidokainy (≤1 gm/l), epinefryny (≤1 mg/l) i wodorowęglanu sodu (10 mEq/l) w 0,9% soli fizjologicznej lub roztworze Ringera z dodatkiem mleczanu. Nasza szacunkowa maksymalna bezpieczna dawka lidokainy TLA wynosi 28 mg/kg bez liposukcji.

Stawiamy hipotezę, że TAAD wraz z dożylnym podawaniem antybiotyków (IVAD) znacznie zmniejszy częstość występowania zakażeń miejsca operowanego (ZMO).