Tumescent Anesthesia Antibiotic Delivery (TAAD) (TAAD)

Infektiolääkkeiden osasto (DAIP) on hyväksynyt tämän kefatsoliinin ja metronidatsolin TAAD:n kliinisen tutkimuksen uuden tutkimuslääkkeen (IND) hakemuksen hyväksynnän perusteella.

Huolimatta useiden interventioiden käytöstä, kirurgisen paikan infektio (SSI) on edelleen merkittävä ongelma. Tarvitaan tehokas, helppopääsyinen, edullinen, yksinkertainen ja turvallinen tekniikka, joka vähentää SSI:n riskiä. Laskimonsisäinen antibioottien annostelu (IVAD) käyttämällä neulan yli tapahtuvaa suonensisäistä (IV) katetria on nykyinen vakiomuotoinen antibioottien antotapa SSI:n ehkäisyyn.

1. FDA katsoo, että antibioottien, kuten kefatsoliinin ja metronidatsolin, ihonalainen annostelu on poikkeavaa.
2. Laimean tummuvan lidokaiiniliuoksen (antibioottien kanssa tai ilman) infiltraatio ihon alle lidokaiiniannoksilla 7 mg/kg - 28 mg/kg on poikkeavaa.
3. Laimennetun antibiootin (antibioottien) ihonalainen infiltraatio tummuvassa lidokaiiniliuoksessa käyttämällä uutta neulan ylittävää ihonalaista katetria (SubQKath), jossa on reiät jaettuna suurimmalle osalle kanyylin pituudesta, vaatii FDA 510(k) -hyväksynnän.

Tämä monikeskus satunnaistetun kliinisen tutkimuksen (RCT) protokolla on suunniteltu

1. vertaa kahta antibiootin antotapaa,
2. vahvistaa tummuvan lidokaiinin turvallisuuden annoksilla 28 mg/kg asti,
3. validoi SubQKathin turvallisuus tummasoivaan anestesia-antibioottien annosteluun (TAAD).
4. Tämä protokolla ei ole kliininen tutkimus, jossa verrataan eri lääkkeiden vaikutuksia.
5. Tämä RCT vertailee IVAD:ta yksinään samanaikaiseen TAAD:iin ja IVAD:iin (TAAD+IVAD).

TAAD, jossa käytetään uutta neulan kautta annettavaa ihonalaista katetria (SubQKath) laimennetun antibiootin (antibioottien) suoralla ihonalaisella infiltraatiolla tummuvassa lidokaiini- ja epinefriiniliuoksessa, on uusi tapa antibioottien antamiseen.

Tilastollisesta näkökulmasta tämä protokolla kuvaa avointa satunnaistettua kliinistä tutkimusta (RCT), jossa on prospektiivinen monikeskus-meta-analyyttinen tilastollinen suunnittelu, jossa käytetään peräkkäistä data-analyysiä yhdellä pysähtymispisteellä.

Oletamme, että verrattuna pelkkään IVAD:iin TAAD+IVAD on parempi SSI-riskin sekä laskimotromboembolian (VTE) ja systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän (SIRS) vähentämisessä.

Näitä kolmea hypoteesia tukevat kaksi äskettäin julkaistua ilmaista avoimen pääsyn verkkolehtiartikkelia, jotka kuvaavat tumesoivan lidokaiinianestesian (TLA) ja tumescent Anesthesia -antibioottien (TAAD) farmakokinetiikkaa:

Klein JA, Jeske DR. Tumesoivan lidokaiinin arvioidut suurimmat turvalliset annokset. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Leikkauskohdan infektioiden ja biofilmien ehkäisy: Ihonalaisen kefatsoliinin ja metronidatsolin farmakokinetiikka turpoavassa lidokaiiniliuoksessa. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD tarjoaa ihonalaisia ​​interstitiaalisia antibioottipitoisuuksia, jotka ovat 10-100 kertaa suurempia kuin pitoisuudet, jotka voidaan saavuttaa IV antibiootin antamisella. Lidokaiinin seerumin pitoisuus-aikaprofiili TLA:n jälkeen muistuttaa läheisesti jatkuvaa lidokaiinin IV-infuusiota. Eläintutkimuksissa IV lidokaiini-infuusiot vähentävät sepsiksen ilmaantuvuutta ja vakavuutta. TLA-lidokaiini estää myös verihiutaleiden toimintaa in vivo ja edistää samalla erinomaista kirurgista hemostaasia. (julkaisematon data, käsikirjoitus kesken).

Tämän monikeskuksen satunnaistetun kliinisen tutkimuksen tilastollinen suunnittelu on vankka ja perustuu prospektiiviseen meta-analyysiin. Yksittäiset tutkimuspaikat valitsevat kohderyhmän tutkimuskohteet kunkin toimipisteen kirurgisten potilaspopulaatioiden sekä osallistuvien kirurgien kliinisen kiinnostuksen ja asiantuntemuksen perusteella.

Jotkut tutkimuspaikat voivat olla kehittyneitä korkean teknologian lääketieteellisiä keskuksia, jotka hoitavat vaikeimpia kolorektaalisia kirurgisia potilaita, joilla on poikkeuksellisen suuri SSI-riski. Jotkut tutkimuskeskukset saattavat sijaita lääketieteellisesti köyhissä maissa, joissa on rajalliset kirurgiset resurssit ja erittäin korkeat SSI-tasot. Muut tutkimuspaikat voivat keskittyä potilaiden hoitoon palovammakeskuksissa, traumapotilailla, joilla on kontaminoituneita haavoja, sotilaallisten taisteluiden uhreiksi, joilla on vakavasti saastuneita haavoja, tai potilaille, joilla on infektoituneita sternotomiahaavoja, joilla on lihasläppäkorjaus.

Missä tahansa tutkimuspaikassa kaikki tutkimuskohteet jaetaan satunnaisesti samankaltaisiin kirurgisiin toimenpiteisiin. Kirurgisen toimenpiteen tyyppi voi kuitenkin vaihdella tutkimuspaikasta toiseen.

Tumescent infiltration (TI) -lääkeannostelu sisältää suhteellisen suurten määrien (1-2 litraa tai enemmän) suhteellisen laimean epinefriiniliuoksen (≤1 mg) tunkeutumisen ihon alle litrassa joko 0,9-prosenttista fysiologista suolaliuosta tai vastaavaa tasapainotettua suolaliuosta, kuten laktaattia. Ringerin ratkaisu. Farmakokineettisesta näkökulmasta katsottuna laimea tumescent-infiltraatio-liuos (TI) toimii lääkkeenkuljetusvehikkelinä. Tumescent infiltration (TI) -lääkeannostelu on lääkeannostelutapa, jolla on farmakokineettinen profiili, joka eroaa suonensisäisestä (IV), intramuskulaarisesta (IM), oraalisesta (PO) tai transkutaanisesta annostelusta.

Kun TI-liuosta käytetään vehikkelinä lidokaiinin antamiseen ihon alle, meillä on TI-liuos + lidokaiini = tumesoiva lidokaiinianestesia (TLA). Lisäksi, kun antibioottia lisätään TLA-liuokseen, TI-liuos + lidokaiini + antibiootti, tuloksena on tummasoiva anesteettinen antibioottikuljetusliuos (TAAD).

Tumesoiva ihonalainen lääkkeenanto tarjoaa

1. Korkeat ja pitkäaikaiset (12-18 tuntia tai enemmän) paikalliset ihonalaiset lääkepitoisuudet,
2. Hidas tasainen systeeminen (seerumi) lääkkeen annostelu, jonka pitoisuus-aikaprofiili on samanlainen kuin hidas jatkuva IV-infuusio ja
3. Huippu seerumin lääkkeen pitoisuus, joka on huomattavasti pienempi kuin mitä voitaisiin odottaa rutiiniannoksilla, jotka annetaan IV-annostelulla.
4. TAAD-liuoksen antibioottilaimennus ja lidokaiini estävät sekä mahdollisen kudostoksisuuden että kivun aiheuttaman antibiootin suoran ihonalaisen injektion pitoisuuksina, jotka on tarkoitettu suonensisäiseen annosteluun tarkoitettujen kaupallisten formulaatioiden kanssa.

TAAD voi saavuttaa ihonalaisia ​​antibioottipitoisuuksia, jotka ylittävät yli 10 kertaa IVAD:lla saavutettavat ihonalaiset pitoisuudet. TAAD pystyy ehkäisemään tai voittamaan ihonalaisen kudoksen antibiooteille resistentin infektion käyttämällä alle tavanomaista antibiootin tavanomaista mg IV:n kokonaisannosta, samalla kun se tarjoaa korkeammat ihonalaiset antibioottipitoisuudet kuin suonensisäisellä annostelulla voidaan saavuttaa, ja samalla välttää systeeminen antibioottikyrkyllisyys rajoittamalla antibiootin systeemisen imeytymisen nopeus ja siten minimoi antibiootin huippupitoisuuden seerumissa.

Esimerkiksi aminoglykosidiantibiootin TAAD-annostelu voi tarjota ihonalaisia ​​antibioottipitoisuuksia, jotka ovat riittävän laimennettuja paikallisen kudostoksisuuden välttämiseksi, samalla kun ne tarjoavat ihonalaisia ​​antibioottipitoisuuksia, jotka ovat merkittävästi korkeampia kuin voidaan saavuttaa IV-annolla, mikä vähentää systeemisten infektioiden riskiä. (korvan tai munuaisen) toksisuus.

Nykyinen tutkimusprotokolla sallii vain FDA:n hyväksynnän saaneiden antibioottien käytön. Kefatsoliinilla ja metronidatsolilla on FDA:n hyväksyntä suonensisäiseen toimitukseen. Sekä kefatsoliinin että metronidatsolin tiedetään olevan turvallisia ja tehokkaita, kun ne annetaan ihonalaisella infiltraatiolla, kuten vertaisarvioidussa kirjallisuudessa julkaistuissa raporteissa on dokumentoitu.

Antibioottien kohdalla laskimonsisäisen annostelun terapeuttisia etuja vaimentaa se tosiasia, että suonensisäinen annostelu johtaa usein subterapeuttisiin subkutaanisiin antibioottipitoisuuksiin ja siihen liittyvään lisääntyneeseen lääkeresistenssin kehittymisen riskiin. Joidenkin ihoinfektioiden ja leikkauskohdan infektioiden ehkäisyssä tummuva infiltraatiolääkkeen annostelu voittaa nämä IV-antamisen rajoitukset.

Tieteellinen yleistettävyys Tämä protokolla ei ole kliininen tutkimus, jossa verrataan eri lääkkeiden vaikutuksia. Tämä kliininen tutkimusprotokolla on suunniteltu vertaamaan kahta antibiootin antotapaa.

Tämän tutkimuksen tulosten yleistettävyyden maksimoimiseksi protokolla on suunniteltu sopimaan monenlaisiin kansainvälisesti kohdattuihin kliinisiin tilanteisiin. Protokolla sisältää laajan valikoiman patologioita, kirurgisia tekniikoita, kirurgin koulutusta/kokemusta, kirurgisten tilojen laatua, monipuolista paikallista terveyttä, paikallista ravintoa ja paikallisia taloudellisia olosuhteita. Protokolla sallii erityisesti paikallisesti saatavilla olevien antibioottituotteiden käytön. Yksittäiset tutkimuspaikat käyttävät tavanomaisia ​​ja tavanomaisia ​​kefatsoliinin, metronidatsolin, lidokaiinin, epinefriinin, natriumbikarbonaatin ja fysiologisten suolaliuosten lähteitä.

Tutkimusalueille tarjotaan riittävästi laitteita (SubQKaths, tumescent lidokaiinianestesian (TLA) peristalttinen pumppu ja letkut) tehokkaan TAAD-infiltraation helpottamiseksi.

Tieteellisen pätevyyden ja yleistettävyyden vuoksi tämä tutkimus ei tarkoituksella rajoita geneerisen antibiootin valintaa yhden määritellyn valmistajan omaan. Tämä protokolla sallii nimenomaisesti minkä tahansa antibiootin geneerisen version käytön valmistajasta riippumatta. Tämä protokolla sallii myös sellaisen antibiootin TAAD:n, joka on saatavana vain merkkilääkkeenä (ei-geneerinä).

Joissakin tapauksissa päätutkija (PI) toimittaa yksittäisille tutkimuslaitoksille lääketieteellisesti vähävaraisissa yhteisöissä TAAD-lääkepakkauksen, joka sisältää antibiootteja, lidokaiinia epinefriinillä, natriumbikarbonaattia ja 1 litran pussit tasapainotettua suolaliuosta.

Tilastollisen analyysin ja validiteetin vuoksi mille tahansa koehenkilölle käytetään samoja antibiootteja sekä TAAD:iin että IVAD:iin.

Jokaisessa yksittäisessä tutkimuspaikassa on edullista, että antibiootin formulaatio, lähde ja merkki ovat standardoituja ja muuttumattomia, jos antibiootin saatavuus jatkuu.

Tumescent huumeiden toimituksen "off-label" -näkökohdat

TAADin käyttöön kuuluu:

1. Ihonalainen antibiootti-injektio on "off-label" useimmille FDA:n hyväksymille antibiooteille.
2. FDA ei ole hyväksynyt TAAD:n antibioottiliuoksen erittäin laimeaa formulaatiota.
3. Tuhoavan lidokaiinin suositeltuja enimmäisannoksia (28 mg/kg) ei ole hyväksytty.

Ensisijaiset ja toissijaiset päätepisteet Tämä protokolla on suunniteltu keräämään tietoja prospektiivisesti, jotta voidaan arvioida ihonalaisen antibiootin annostelun TAAD-menetelmän tehoa ja turvallisuutta.

Tämä protokolla on suunniteltu keräämään havainnointitietoja TAAD-liuosten ihonalaiseen infiltraatioon käytettävien laitteiden (HK SubQKath, HK tummasoiva infiltraatioletku ja HK peristalttinen tummasoiva infiltraatiopumppu) turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi.

Ensisijainen päätepiste on leikkauspaikan infektioiden (SSI) ilmaantuvuus. Protokolla vertaa TAAD + IVAD:ia pelkkään IVAD:iin koskien:

1. SSI:n esiintyvyys,
2. postoperatiivisen laskimotromboembolian (VTE) ilmaantuvuus ja
3. sepsiksen ilmaantuvuus (patogeeneihin tai vaurioihin liittyvä). Protokolla tallentaa myös laitteeseen liittyvät haittatapahtumat. TAADissa käytettyjä laitteita ovat uusi kertakäyttöinen ihonalainen infiltraatiokanyyli (HK SubQKath) tummuvan lääkkeen antoa varten, tummuvat peristalttiset pumput ja tummuvat infiltraatioletkut.

Määritelmät: Tumesoiva anestesia-antibioottianto (TAAD) määritellään ihonalaiseksi tunkeutumiseksi antibiootti(e)n laimeaan liuokseen tummasoivan lidokaiinianestesian (TLA) liuoksessa. TLA koostuu lidokaiinin (≤1gm/l), epinefriinin (≤1mg/l) ja natriumbikarbonaatin (10mEq/l) laimeasta liuoksesta 0,9-prosenttisessa fysiologisessa suolaliuoksessa tai Ringerin laktaattiliuoksessa. Arvioitu TLA-lidokaiinin suurin turvallinen annos on 28 mg/kg ilman rasvaimua.

Oletamme, että TAAD yhdessä suonensisäisen antibioottiannoksen (IVAD) kanssa vähentää merkittävästi leikkauskohdan infektioiden (SSI) ilmaantuvuutta.