Administração de antibióticos para anestesia tumescente (TAAD) (TAAD)

Com base na aprovação de um pedido de novo medicamento em investigação (IND), o presente ensaio clínico de TAAD de cefazolina e metronidazol foi aprovado pela Divisão de Produtos Anti-Infecciosos (DAIP).

Apesar do uso de múltiplas intervenções, a infecção do sítio cirúrgico (ISC) continua a ser um problema significativo. Existe a necessidade de uma técnica eficaz, acessível, barata, simples e segura que reduza o risco de ISC. A administração intravenosa de antibióticos (IVAD) usando um cateter intravenoso (IV) sobre a agulha é o modo padrão atual de administração de antibióticos para prevenção de ISC.

1. A administração subcutânea de antibióticos, como cefazolina e metronidazol, é considerada off-label pela FDA.
2. A infiltração subcutânea de solução diluída de lidocaína tumescente (com ou sem antibióticos) em dosagens de lidocaína entre 7mg/kg e 28mg/kg é off-label.
3. A infiltração subcutânea de antibiótico(s) diluído(s) em uma solução tumescente de lidocaína usando um novo cateter subcutâneo sobre a agulha (SubQKath), com orifícios distribuídos ao longo da maior parte do comprimento da cânula, requer a aprovação do FDA 510(k).

Este protocolo de ensaio clínico randomizado multicêntrico (ECR) foi desenvolvido para

1. comparar dois modos de administração de antibióticos,
2. validar a segurança da lidocaína tumescente em dosagens de até 28mg/kg,
3. validar a segurança do SubQKath para administração de antibiótico anestésico tumescente (TAAD).
4. Este protocolo não é um ensaio clínico comparando os efeitos de diferentes drogas.
5. Este RCT compara IVAD sozinho versus TAAD e IVAD concomitantes (TAAD+IVAD).

TAAD usando um novo cateter subcutâneo sobre a agulha (SubQKath) por infiltração subcutânea direta de antibiótico(s) diluído(s) em uma solução tumescente de lidocaína e epinefrina é um novo modo de administração de antibióticos.

Do ponto de vista estatístico, este protocolo descreve um ensaio clínico randomizado (RCT) de rótulo aberto com design estatístico meta-analítico multicêntrico prospectivo usando análise de dados sequencial com um ponto de parada.

Nossa hipótese é que, em comparação com IVAD sozinho, TAAD+IVAD será superior em termos de redução do risco de ISC, bem como de tromboembolismo venoso (TEV) e síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS).

Essas três hipóteses são apoiadas por dois artigos publicados recentemente em revistas on-line de acesso aberto gratuito que descrevem a farmacocinética da anestesia tumescente com lidocaína (TLA) e a administração de antibióticos anestésicos tumescentes (TAAD):

Klein JA, Jeske DR. Dosagens máximas seguras estimadas de lidocaína tumescente. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Prevenção de Infecções de Sítio Cirúrgico e Biofilmes: Farmacocinética de Cefazolina Subcutânea e Metronidazol em Solução Tumescente de Lidocaína. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

O TAAD fornece concentrações de antibióticos intersticiais subcutâneos que são 10 a 100 vezes maiores do que a concentração que pode ser alcançada pela administração IV de antibióticos. O perfil de concentração sérica de lidocaína-tempo após TLA se assemelha a uma infusão IV constante de lidocaína. Em estudos com animais, as infusões IV de lidocaína diminuem a incidência e a gravidade da sepse. A lidocaína TLA também inibe a função plaquetária in vivo enquanto promove excelente hemostasia cirúrgica. (dados inéditos, manuscrito em andamento).

O desenho estatístico deste ensaio clínico randomizado multicêntrico é robusto e se baseia em meta-análise prospectiva. Os locais de pesquisa individuais escolherão a categoria-alvo de sujeitos de pesquisa com base na população de pacientes cirúrgicos de cada local e nos interesses clínicos e experiência dos cirurgiões participantes.

Alguns locais de pesquisa podem ser centros médicos sofisticados de alta tecnologia cuidando dos pacientes cirúrgicos colorretais mais difíceis com risco excepcionalmente alto de ISC. Alguns locais de pesquisa podem estar localizados em países clinicamente empobrecidos com recursos cirúrgicos limitados e taxas muito altas de ISC. Outros locais de pesquisa podem ser focados no atendimento de pacientes em centros de queimaduras, pacientes com trauma com ferimentos contaminados, vítimas de combate militar com ferimentos gravemente contaminados ou pacientes com ferimentos de esternotomia mediana infectados submetidos a reparo de retalho muscular.

Dentro de qualquer local de pesquisa, todos os sujeitos da pesquisa serão designados aleatoriamente prospectivamente para procedimentos cirúrgicos semelhantes. No entanto, o tipo de procedimento cirúrgico pode variar de um local de pesquisa para outro.

A infiltração tumescente (IT) de administração de drogas envolve a infiltração subcutânea de volumes relativamente grandes (1 a 2 litros ou mais) de uma solução relativamente diluída de epinefrina (≤1 mg) em um litro de solução salina fisiológica a 0,9% ou uma solução salina balanceada semelhante, como lactato Solução de Ringer. Do ponto de vista farmacocinético, uma solução diluída de infiltração tumescente (IT) funciona como um veículo de entrega de drogas. A administração de fármacos por infiltração tumescente (TI) é um modo de administração de fármacos que possui um perfil farmacocinético distinto da administração intravenosa (IV), intramuscular (IM), oral (PO) ou transcutânea.

Quando uma solução TI é usada como veículo para administrar lidocaína por via subcutânea, temos solução TI + lidocaína = anestesia tumescente com lidocaína (TLA). Além disso, quando um antibiótico é adicionado a uma solução de TLA, Solução TI + Lidocaína + Antibiótico, o resultado é uma solução de administração de antibiótico anestésico tumescente (TAAD).

A administração de droga subcutânea tumescente fornece

1. Concentrações subcutâneas localizadas altas e prolongadas (12 a 18 horas ou mais),
2. Distribuição de droga sistêmica lenta e constante (soro) com um perfil de concentração-tempo semelhante a uma infusão IV constante lenta e
3. Um pico de concentração sérica de fármaco que é substancialmente menor do que seria esperado por doses de rotina administradas por administração IV.
4. A diluição de antibiótico e lidocaína de uma solução de TAAD evita tanto a potencial toxicidade tecidual quanto a dor associada a injeções subcutâneas diretas de antibiótico em concentrações de formulações comerciais destinadas à administração IV.

O TAAD pode atingir concentrações subcutâneas de antibióticos que excedem em mais de 10 vezes as concentrações subcutâneas alcançáveis ​​pelo IVAD. O TAAD tem o potencial de prevenir ou superar uma infecção resistente a antibióticos do tecido subcutâneo usando menos do que a dose total usual de mg IV de um antibiótico, ao mesmo tempo em que fornece concentrações subcutâneas de antibiótico mais altas do que as que podem ser alcançadas por administração IV e, simultaneamente, evita a toxicidade sistêmica de antibióticos, limitando a taxa de absorção sistêmica do antibiótico e, assim, minimizando a concentração sérica máxima do antibiótico.

Por exemplo, a administração de TAAD de um antibiótico aminoglicosídeo tem o potencial de fornecer concentrações subcutâneas de antibiótico suficientemente diluídas para evitar toxicidade tecidual local, ao mesmo tempo em que fornece concentrações subcutâneas de antibiótico significativamente mais altas do que as que podem ser alcançadas por administração IV, com risco reduzido de infecção sistêmica. (ouvido ou rim) toxicidade.

O presente protocolo de pesquisa, apenas permite o uso de antibióticos que tenham aprovação do FDA. A cefazolina e o metronidazol têm aprovação do FDA para administração IV. Tanto a cefazolina quanto o metronidazol são conhecidos por serem seguros e eficazes quando administrados por infiltração subcutânea, conforme documentado por relatórios publicados na literatura revisada por pares.

Para antibióticos, os benefícios terapêuticos da entrega IV são diminuídos pelo fato de que a entrega IV geralmente resulta em concentrações subcutâneas subterapêuticas de antibióticos e o aumento do risco associado de desenvolver resistência aos medicamentos. Para algumas infecções cutâneas e para prevenir infecções do local cirúrgico, a administração de drogas por infiltração tumescente supera essas limitações da administração IV.

Generalização científica Este protocolo não é um ensaio clínico comparando os efeitos de diferentes drogas. Este protocolo de ensaio clínico é projetado para comparar dois modos de administração de antibióticos.

A fim de maximizar a generalização dos resultados desta pesquisa, o protocolo é projetado para acomodar uma ampla variedade de situações clínicas encontradas internacionalmente. O protocolo prevê a inclusão de uma ampla variedade de patologias, técnicas cirúrgicas, treinamento/experiência do cirurgião, qualidade das instalações cirúrgicas, saúde local diversificada, nutrição local e condições econômicas locais. O protocolo permite especificamente o uso de produtos antibióticos disponíveis localmente. Locais de pesquisa individuais usarão suas fontes usuais e habituais de cefazolina, metronidazol, lidocaína, epinefrina, bicarbonato de sódio e soluções salinas fisiológicas.

Os locais de pesquisa receberão suprimentos suficientes de dispositivos (SubQKaths, bomba peristáltica de anestesia tumescente com lidocaína (TLA) e tubos) para facilitar a infiltração eficiente de TAAD.

Para fins de validade científica e generalização, esta pesquisa intencionalmente não restringe a escolha do antibiótico genérico à de um único fabricante especificado. Este protocolo permite explicitamente o uso de qualquer versão genérica do antibiótico, independentemente do fabricante. Este protocolo também permite TAAD de um antibiótico que está disponível apenas como medicamento de marca (não genérico).

Em alguns casos, o investigador principal (PI) fornecerá aos locais de pesquisa individuais em comunidades medicamente indigentes um kit de medicamentos TAAD contendo antibióticos, lidocaína com epinefrina, bicarbonato de sódio e bolsas de 1 litro de uma solução salina balanceada.

Para fins de análise estatística e validade, para qualquer indivíduo, o(s) mesmo(s) antibiótico(s) será(ão) usado(s) para TAAD e IVAD.

Em qualquer local de pesquisa individual, é preferível que a formulação, fonte e marca do antibiótico sejam padronizadas e invariáveis, sujeitas à disponibilidade contínua do antibiótico.

Aspectos "off-label" da administração de medicamentos tumescentes

O uso do TAAD envolve:

1. A injeção subcutânea de antibióticos é "off-label" para a maioria dos antibióticos aprovados pela FDA.
2. A formulação muito diluída da solução antibiótica para TAAD não foi aprovada pelo FDA.
3. As dosagens máximas recomendadas para lidocaína tumescente (28mg/kg) não são aprovadas.

Pontos finais primários e secundários Este protocolo é projetado para coletar dados prospectivamente para avaliar a eficácia e segurança do modo TAAD de administração de antibióticos subcutâneos.

Este protocolo é projetado para coletar prospectivamente dados observacionais para avaliar a segurança e a eficácia dos dispositivos (HK SubQKath, tubulação de infiltração tumescente HK e bombas peristálticas de infiltração tumescente HK) usados ​​para infiltração tumescente subcutânea de soluções TAAD.

O desfecho primário é a incidência de infecções do sítio cirúrgico (ISC). O protocolo compara TAAD + IVAD com IVAD sozinho em relação a:

1. a incidência de ISC,
2. a incidência de tromboembolismo venoso pós-operatório (TEV) e
3. a incidência de sepse (relacionada ao patógeno ou relacionada ao dano). O protocolo também registra a incidência de eventos adversos relacionados ao dispositivo. Os dispositivos usados ​​para TAAD incluem uma nova cânula de infiltração subcutânea de uso único (HK SubQKath) para administração tumescente de medicamentos, bombas peristálticas tumescentes e tubos de infiltração tumescente.

Definições: A administração de antibióticos para anestesia tumescente (TAAD) é definida como a infiltração subcutânea de uma solução diluída de antibiótico(s) em uma solução de anestesia com lidocaína tumescente (TLA). O TLA consiste em uma solução diluída de lidocaína (≤1gm/L), epinefrina (≤1mg/L) e bicarbonato de sódio (10mEq/L) em soro fisiológico 0,9% ou solução de Ringer com lactato. Nossa dosagem segura máxima estimada de lidocaína TLA é de 28mg/kg sem lipoaspiração.

Nossa hipótese é que TAAD juntamente com administração de antibiótico intravenoso (IVAD) irá reduzir significativamente a incidência de infecções do sítio cirúrgico (ISC).