Somministrazione di antibiotici per anestesia tumescente (TAAD) (TAAD)

Sulla base dell'approvazione di una nuova domanda di farmaco sperimentale (IND), l'attuale sperimentazione clinica di TAAD di cefazolina e metronidazolo è stata approvata dalla Divisione dei prodotti anti-infettivi (DAIP).

Nonostante l'uso di più interventi, l'infezione del sito chirurgico (SSI) continua ad essere un problema significativo. C'è bisogno di una tecnica efficace, accessibile, poco costosa, semplice e sicura che riduca il rischio di SSI. La somministrazione endovenosa di antibiotici (IVAD) utilizzando un catetere endovenoso (IV) sopra l'ago è l'attuale modalità standard di somministrazione di antibiotici per la prevenzione delle SSI.

1. La somministrazione sottocutanea di antibiotici come cefazolina e metronidazolo è considerata off-label dalla FDA.
2. L'infiltrazione sottocutanea di una soluzione di lidocaina tumescente diluita (con o senza antibiotici) a dosaggi di lidocaina compresi tra 7 mg/kg e 28 mg/kg è off-label.
3. L'infiltrazione sottocutanea di antibiotici diluiti in una soluzione di lidocaina tumescente utilizzando un nuovo catetere sottocutaneo sopra l'ago (SubQKath), con fori distribuiti lungo la maggior parte della lunghezza della cannula, richiede l'approvazione FDA 510(k).

Questo protocollo di sperimentazione clinica randomizzata multicentrica (RCT) è progettato per

1. confrontare due modalità di somministrazione di antibiotici,
2. convalidare la sicurezza della lidocaina tumescente a dosaggi fino a 28 mg/kg,
3. convalidare la sicurezza del SubQKath per la somministrazione di antibiotici anestetici tumescenti (TAAD).
4. Questo protocollo non è una sperimentazione clinica che confronta gli effetti di diversi farmaci.
5. Questo RCT confronta IVAD da solo contro TAAD concomitante e IVAD (TAAD+IVAD).

TAAD utilizzando un nuovo catetere sottocutaneo sopra l'ago (SubQKath) mediante infiltrazione sottocutanea diretta di antibiotici diluiti in una soluzione tumescente di lidocaina e epinefrina è una nuova modalità di somministrazione di antibiotici.

Da un punto di vista statistico, questo protocollo descrive uno studio clinico randomizzato (RCT) in aperto con un disegno statistico meta-analitico multicentrico prospettico che utilizza l'analisi sequenziale dei dati con un punto di arresto.

Ipotizziamo che, rispetto alla sola IVAD, TAAD+IVAD sarà superiore in termini di riduzione del rischio di SSI, nonché di tromboembolia venosa (TEV) e sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS).

Queste tre ipotesi sono supportate da due articoli di riviste online ad accesso libero recentemente pubblicati che descrivono la farmacocinetica dell'anestesia con lidocaina tumescente (TLA) e la somministrazione di antibiotici per anestesia tumescente (TAAD):

Klein JA, Jeske DR. Dosaggi sicuri massimi stimati di lidocaina tumescente. Anestes Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Prevenzione delle infezioni del sito chirurgico e dei biofilm: farmacocinetica di cefazolina sottocutanea e metronidazolo in una soluzione di lidocaina tumescente. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; e1351.

TAAD fornisce concentrazioni di antibiotici interstiziali sottocutanei che sono da 10 a 100 volte superiori alla concentrazione che può essere raggiunta con la somministrazione di antibiotici EV. Il profilo concentrazione-tempo di lidocaina nel siero dopo TLA ricorda da vicino un'infusione IV costante di lidocaina. Negli studi sugli animali, le infusioni di lidocaina EV riducono l'incidenza e la gravità della sepsi. La lidocaina TLA inibisce anche la funzione piastrinica in vivo promuovendo al tempo stesso un'eccellente emostasi chirurgica. (dati non pubblicati, manoscritto in corso).

Il disegno statistico di questo studio clinico multicentrico randomizzato è solido e si basa su meta-analisi prospettiche. I singoli siti di ricerca sceglieranno la categoria mirata di soggetti di ricerca in base alla popolazione di pazienti chirurgici di ciascun sito e agli interessi clinici e all'esperienza dei chirurghi partecipanti.

Alcuni siti di ricerca possono essere sofisticati centri medici ad alta tecnologia che si prendono cura dei pazienti chirurgici colorettali più difficili a rischio eccezionalmente elevato di SSI. Alcuni centri di ricerca possono trovarsi in paesi poveri dal punto di vista medico con risorse chirurgiche limitate e tassi molto elevati di SSI. Altri siti di ricerca possono essere focalizzati sulla cura di pazienti nei centri ustionati, pazienti traumatizzati con ferite contaminate, vittime di combattimenti militari con ferite gravemente contaminate o pazienti con ferite da sternotomia mediana infette sottoposte a riparazione del lembo muscolare.

All'interno di un dato sito di ricerca, tutti i soggetti di ricerca saranno assegnati in modo casuale a sottoporsi a procedure chirurgiche simili. Tuttavia, il tipo di procedura chirurgica può variare da un sito di ricerca all'altro.

La somministrazione di farmaci per infiltrazione tumescente (TI) comporta l'infiltrazione sottocutanea di volumi relativamente grandi (da 1 a 2 litri o più) di una soluzione relativamente diluita di epinefrina (≤1 mg) in un litro di soluzione fisiologica allo 0,9% o una soluzione salina bilanciata simile come lattato La soluzione di Ringer. Dal punto di vista farmacocinetico, una soluzione di infiltrazione tumescente (TI) diluita funge da veicolo per la somministrazione del farmaco. La somministrazione di farmaci per infiltrazione tumescente (TI) è una modalità di somministrazione di farmaci che ha un profilo farmacocinetico distinto dalla somministrazione endovenosa (IV), intramuscolare (IM), orale (PO) o transcutanea.

Quando una soluzione TI viene utilizzata come veicolo per somministrare la lidocaina per via sottocutanea, abbiamo una soluzione TI + Lidocaina = anestesia tumescente da lidocaina (TLA). Inoltre, quando un antibiotico viene aggiunto a una soluzione TLA, soluzione TI + lidocaina + antibiotico, il risultato è una soluzione di erogazione di antibiotico anestetico tumescente (TAAD).

Fornisce il rilascio di farmaci sottocutanei tumescenti

1. Concentrazioni sottocutanee localizzate elevate e prolungate (da 12 a 18 ore o più),
2. Rilascio del farmaco sistemico (siero) lento e costante con un profilo concentrazione-tempo simile a un'infusione endovenosa lenta e costante e
3. Un picco di concentrazione sierica del farmaco che è sostanzialmente inferiore a quello che ci si aspetterebbe dalle dosi di routine somministrate per via endovenosa.
4. La diluizione dell'antibiotico e la lidocaina di una soluzione TAAD evitano sia la potenziale tossicità tissutale che il dolore associato alle iniezioni sottocutanee dirette di antibiotico a concentrazioni di formulazioni commerciali destinate alla somministrazione endovenosa.

TAAD può raggiungere concentrazioni di antibiotici sottocutanei che superano di oltre 10 volte le concentrazioni sottocutanee ottenibili con IVAD. TAAD ha il potenziale per prevenire o superare un'infezione resistente agli antibiotici del tessuto sottocutaneo utilizzando meno della normale dose totale di mg IV di un antibiotico, fornendo al contempo concentrazioni di antibiotico sottocutaneo più elevate rispetto a quelle che possono essere raggiunte con la somministrazione IV, e contemporaneamente evitare la tossicità sistemica degli antibiotici limitando il tasso di assorbimento sistemico degli antibiotici e quindi riducendo al minimo la concentrazione sierica di picco degli antibiotici.

Ad esempio, la somministrazione TAAD di un antibiotico aminoglicosidico ha il potenziale per fornire concentrazioni di antibiotici sottocutanei sufficientemente diluite per evitare la tossicità tissutale locale, fornendo contemporaneamente concentrazioni di antibiotici sottocutanei che sono significativamente superiori a quelle che possono essere raggiunte con la somministrazione IV, con un ridotto rischio di somministrazione sistemica. (orecchio o rene) tossicità.

Il presente protocollo di ricerca consente solo l'uso di antibiotici che hanno l'approvazione della FDA. Cefazolina e metronidazolo hanno l'approvazione della FDA per la somministrazione endovenosa. Sia la cefazolina che il metronidazolo sono noti per essere sicuri ed efficaci se somministrati mediante infiltrazione sottocutanea, come documentato da rapporti pubblicati in letteratura peer-reviewed.

Per gli antibiotici, i benefici terapeutici della somministrazione endovenosa sono attenuati dal fatto che la somministrazione endovenosa spesso determina concentrazioni di antibiotici sottocutanei subterapeutiche e l'associato aumento del rischio di sviluppare resistenza ai farmaci. Per alcune infezioni cutanee e per prevenire le infezioni del sito chirurgico, la somministrazione di farmaci per infiltrazione tumescente supera queste limitazioni della somministrazione endovenosa.

Generalizzabilità scientifica Questo protocollo non è uno studio clinico che confronta gli effetti di diversi farmaci. Questo protocollo di sperimentazione clinica è progettato per confrontare due modalità di somministrazione di antibiotici.

Al fine di massimizzare la generalizzabilità dei risultati di questa ricerca, il protocollo è progettato per accogliere un'ampia varietà di situazioni cliniche incontrate a livello internazionale. Il protocollo prevede l'inclusione di un'ampia varietà di patologie, tecniche chirurgiche, formazione/esperienza del chirurgo, qualità delle strutture chirurgiche, sanità locale diversificata, alimentazione locale e condizioni economiche locali. Il protocollo consente specificamente l'uso di prodotti antibiotici disponibili localmente. I singoli siti di ricerca utilizzeranno le loro fonti abituali e abituali di cefazolina, metronidazolo, lidocaina, epinefrina, bicarbonato di sodio e soluzioni saline fisiologiche.

I siti di ricerca saranno forniti di una fornitura sufficiente di dispositivi (SubQKaths, pompa peristaltica per anestesia con lidocaina tumescente (TLA) e tubi) per facilitare un'efficiente infiltrazione di TAAD.

Ai fini della validità scientifica e della generalizzabilità, questa ricerca non limita intenzionalmente la scelta dell'antibiotico generico a quella di un singolo produttore specificato. Questo protocollo consente esplicitamente l'uso di qualsiasi versione generica dell'antibiotico, indipendentemente dal produttore. Questo protocollo consente anche TAAD di un antibiotico disponibile solo come farmaco di marca (non generico).

In alcuni casi, il ricercatore principale (PI) fornirà a singoli siti di ricerca in comunità indigenti dal punto di vista medico un kit di farmaci TAAD contenente antibiotici, lidocaina con epinefrina, bicarbonato di sodio e sacchi da 1 litro di una soluzione salina bilanciata.

Ai fini dell'analisi statistica e della validità, per ogni dato soggetto, saranno utilizzati gli stessi antibiotici sia per TAAD che per IVAD.

All'interno di ogni singolo sito di ricerca, è preferibile che la formulazione, la fonte e il marchio dell'antibiotico siano standardizzati e invarianti, soggetti alla continua disponibilità dell'antibiotico.

Aspetti "off-label" della somministrazione tumescente di farmaci

L'uso di TAAD comporta:

1. L'iniezione sottocutanea di antibiotici è "off-label" per la maggior parte degli antibiotici approvati dalla FDA.
2. La formulazione molto diluita della soluzione antibiotica per TAAD non è approvata dalla FDA.
3. I dosaggi massimi raccomandati per la lidocaina tumescente (28 mg/kg) non sono approvati.

Endpoint primari e secondari Questo protocollo è progettato per raccogliere in modo prospettico dati per valutare l'efficacia e la sicurezza della modalità TAAD di somministrazione sottocutanea di antibiotici.

Questo protocollo è progettato per raccogliere in modo prospettico dati osservazionali per valutare la sicurezza e l'efficacia dei dispositivi (HK SubQKath, tubi di infiltrazione tumescente HK e pompe di infiltrazione tumescente peristaltica HK) utilizzati per l'infiltrazione tumescente sottocutanea di soluzioni TAAD.

L'end-point primario è l'incidenza di infezioni del sito chirurgico (SSI). Il protocollo confronta TAAD + IVAD con IVAD da solo rispetto a:

1. l'incidenza di SSI,
2. l'incidenza di tromboembolia venosa post-operatoria (TEV) e
3. l'incidenza di sepsi (correlata all'agente patogeno o al danno). Il protocollo registra anche l'incidenza di eventi avversi correlata al dispositivo. I dispositivi utilizzati per TAAD includono una nuova cannula di infiltrazione sottocutanea monouso (HK SubQKath) per la somministrazione tumescente del farmaco, pompe peristaltiche tumescenti e tubi di infiltrazione tumescente.

Definizioni: la somministrazione di antibiotici in anestesia tumescente (TAAD) è definita come l'infiltrazione sottocutanea di una soluzione diluita di antibiotici in una soluzione di anestesia tumescente con lidocaina (TLA). Il TLA consiste in una soluzione diluita di lidocaina (≤1gm/L), epinefrina (≤1mg/L) e bicarbonato di sodio (10mEq/L) in soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione di Ringer lattato. Il nostro dosaggio massimo sicuro stimato di lidocaina TLA è di 28 mg/kg senza liposuzione.

Ipotizziamo che TAAD insieme alla somministrazione di antibiotici per via endovenosa (IVAD) ridurrà significativamente l'incidenza delle infezioni del sito chirurgico (SSI).