Administration d'antibiotiques d'anesthésie tumescente (TAAD) (TAAD)

Sur la base de l'approbation d'une demande de nouveau médicament expérimental (IND), le présent essai clinique de TAAD de céfazoline et de métronidazole a été approuvé par la Division des produits anti-infectieux (DAIP).

Malgré l'utilisation d'interventions multiples, l'infection du site opératoire (ISO) continue d'être un problème important. Il existe un besoin pour une technique efficace, accessible, peu coûteuse, simple et sûre qui réduise le risque d'ISO. L'administration intraveineuse d'antibiotiques (IVAD) à l'aide d'un cathéter intraveineux (IV) au-dessus de l'aiguille est le mode standard actuel d'administration d'antibiotiques pour la prévention des ISO.

1. L'administration sous-cutanée d'antibiotiques tels que la céfazoline et le métronidazole est considérée par la FDA comme étant hors AMM.
2. L'infiltration sous-cutanée d'une solution diluée de lidocaïne tumescente (avec ou sans antibiotiques) à des dosages de lidocaïne compris entre 7 mg/kg et 28 mg/kg est hors AMM.
3. L'infiltration sous-cutanée d'antibiotique(s) dilué(s) dans une solution de lidocaïne tumescente à l'aide d'un nouveau cathéter sous-cutané au-dessus de l'aiguille (SubQKath), ayant des trous répartis sur la majeure partie de la longueur de la longueur de la canule, nécessite l'approbation FDA 510(k).

Ce protocole d'essai clinique randomisé (ECR) multicentrique est conçu pour

1. comparer deux modes d'administration d'antibiotiques,
2. valider l'innocuité de la lidocaïne tumescente à des dosages allant jusqu'à 28mg/kg,
3. valider la sécurité du SubQKath pour l'administration d'antibiotiques anesthésiques tumescents (TAAD).
4. Ce protocole n'est pas un essai clinique comparant les effets de différents médicaments.
5. Cet ECR compare l'IVAD seul à l'association TAAD et IVAD (TAAD+IVAD).

Le TAAD utilisant un nouveau cathéter sous-cutané au-dessus de l'aiguille (SubQKath) par infiltration sous-cutanée directe d'antibiotique(s) dilué(s) dans une solution tumescente de lidocaïne et d'épinéphrine est un nouveau mode d'administration d'antibiotiques.

D'un point de vue statistique, ce protocole décrit un essai clinique randomisé ouvert (ECR) avec une conception statistique méta-analytique multicentrique prospective utilisant une analyse séquentielle des données avec un point d'arrêt.

Nous émettons l'hypothèse que, par rapport à IVAD seul, TAAD + IVAD sera supérieur en termes de réduction du risque d'ISO, ainsi que de thromboembolie veineuse (TEV) et de syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS).

Ces trois hypothèses sont étayées par deux articles de revues en ligne en libre accès récemment publiés décrivant la pharmacocinétique de l'anesthésie tumescente à la lidocaïne (TLA) et de l'administration d'antibiotiques d'anesthésie tumescente (TAAD) :

Klein JA, Jeske DR. Dosages de sécurité maximaux estimés de la lidocaïne tumescente. Anesth Analg. 2016;122:1350-9.

Klein JA, Langman LJ. Prévention des infections du site opératoire et des biofilms : pharmacocinétique de la céfazoline sous-cutanée et du métronidazole dans une solution de lidocaïne tumescente. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017 ; e1351.

Le TAAD fournit des concentrations d'antibiotiques interstitiels sous-cutanés qui sont 10 à 100 fois supérieures à la concentration qui peut être atteinte par l'administration d'antibiotiques IV. Le profil de concentration sérique de lidocaïne en fonction du temps après TLA ressemble étroitement à une perfusion IV constante de lidocaïne. Dans les études animales, les perfusions IV de lidocaïne diminuent l'incidence et la sévérité de la septicémie. La lidocaïne TLA inhibe également la fonction plaquettaire in vivo tout en favorisant une excellente hémostase chirurgicale. (données non publiées, manuscrit en cours).

La conception statistique de cet essai clinique randomisé multicentrique est robuste et repose sur une méta-analyse prospective. Les sites de recherche individuels choisiront la catégorie ciblée de sujets de recherche en fonction de la population de patients chirurgicaux de chaque site et des intérêts cliniques et de l'expertise des chirurgiens participants.

Certains sites de recherche peuvent être des centres médicaux sophistiqués de haute technologie prenant en charge les patients les plus difficiles en chirurgie colorectale présentant un risque exceptionnellement élevé d'ISO. Certains sites de recherche peuvent être situés dans des pays médicalement pauvres avec des ressources chirurgicales limitées et des taux très élevés d'ISO. D'autres sites de recherche peuvent être axés sur les soins aux patients dans les centres de brûlés, les patients traumatisés avec des plaies contaminées, les blessés de combat militaires avec des plaies grossièrement contaminées ou les patients avec des plaies de sternotomie médiane infectées subissant une réparation par lambeau musculaire.

Dans un site de recherche donné, tous les sujets de recherche seront assignés au hasard de manière prospective pour subir des procédures chirurgicales similaires. Cependant, le type d'intervention chirurgicale peut varier d'un site de recherche à l'autre.

L'administration de médicaments par infiltration tumescente (TI) implique l'infiltration sous-cutanée de volumes relativement importants (1 à 2 litres ou plus) d'une solution relativement diluée d'épinéphrine (≤ 1 mg) dans un litre de solution saline physiologique à 0,9 % ou d'une solution saline équilibrée similaire telle que le lactate La solution de Ringer. D'un point de vue pharmacocinétique, une solution diluée d'infiltration tumescente (TI) fonctionne comme un véhicule d'administration de médicament. L'administration de médicaments par infiltration tumescente (TI) est un mode d'administration de médicaments qui a un profil pharmacocinétique distinct de l'administration intraveineuse (IV), intramusculaire (IM), orale (PO) ou transcutanée.

Lorsqu'une solution TI est utilisée comme véhicule pour administrer de la lidocaïne par voie sous-cutanée, nous avons une solution TI + lidocaïne = anesthésie tumescente à la lidocaïne (TLA). De plus, lorsqu'un antibiotique est ajouté à une solution TLA, Solution TI + Lidocaïne + Antibiotique, le résultat est une solution d'administration d'antibiotique anesthésique tumescent (TAAD).

L'administration sous-cutanée de médicaments tumescents fournit

1. Concentrations médicamenteuses sous-cutanées localisées élevées et prolongées (12 à 18 heures ou plus),
2. Administration lente et régulière de médicament systémique (sérum) ayant un profil concentration-temps similaire à une perfusion IV constante lente et
3. Une concentration sérique maximale de médicament sensiblement inférieure à celle à laquelle on pourrait s'attendre avec des doses de routine administrées par voie intraveineuse.
4. La dilution antibiotique et la lidocaïne d'une solution TAAD évitent à la fois la toxicité tissulaire potentielle et la douleur associée aux injections sous-cutanées directes d'antibiotique à des concentrations de formulations commerciales destinées à l'administration IV.

TAAD peut atteindre des concentrations sous-cutanées d'antibiotiques qui dépassent de plus de 10 fois les concentrations sous-cutanées réalisables par IVAD. Le TAAD a le potentiel de prévenir ou de vaincre une infection résistante aux antibiotiques du tissu sous-cutané en utilisant moins que la dose IV totale habituelle d'un antibiotique tout en fournissant des concentrations d'antibiotiques sous-cutanées plus élevées que celles pouvant être atteintes par administration IV, et simultanément d'éviter la toxicité systémique des antibiotiques en limitant le taux d'absorption systémique de l'antibiotique et minimisant ainsi la concentration sérique maximale de l'antibiotique.

Par exemple, l'administration de TAAD d'un antibiotique aminoglycoside a le potentiel de fournir des concentrations sous-cutanées d'antibiotiques suffisamment diluées pour éviter la toxicité tissulaire locale tout en fournissant simultanément des concentrations sous-cutanées d'antibiotiques qui sont significativement plus élevées que celles pouvant être atteintes par administration IV, avec un risque réduit de maladie systémique. (oreille ou rein).

Le protocole de recherche actuel n'autorise que l'utilisation d'antibiotiques approuvés par la FDA. La céfazoline et le métronidazole ont l'approbation de la FDA pour l'administration intraveineuse. La céfazoline et le métronidazole sont connus pour être sûrs et efficaces lorsqu'ils sont administrés par infiltration sous-cutanée, comme l'attestent les rapports publiés dans la littérature à comité de lecture.

Pour les antibiotiques, les avantages thérapeutiques de l'administration IV sont atténués par le fait que l'administration IV entraîne souvent des concentrations sous-thérapeutiques d'antibiotiques sous-cutanées et le risque accru associé de développer une résistance aux médicaments. Pour certaines infections cutanées et pour prévenir les infections du site opératoire, l'administration de médicaments par infiltration tumescente surmonte ces limitations de l'administration IV.

Généralisabilité scientifique Ce protocole n'est pas un essai clinique comparant les effets de différents médicaments. Ce protocole d'essai clinique est conçu pour comparer deux modes d'administration d'antibiotiques.

Afin de maximiser la généralisabilité des résultats de cette recherche, le protocole est conçu pour s'adapter à une grande variété de situations cliniques rencontrées à l'échelle internationale. Le protocole prévoit l'inclusion d'une grande variété de pathologies, de techniques chirurgicales, de formation/d'expérience des chirurgiens, de la qualité des installations chirurgicales, de la santé locale diverse, de la nutrition locale et des conditions économiques locales. Le protocole permet spécifiquement l'utilisation de produits antibiotiques disponibles localement. Les sites de recherche individuels utiliseront leurs sources habituelles et habituelles de céfazoline, de métronidazole, de lidocaïne, d'épinéphrine, de bicarbonate de sodium et de solutions salines physiologiques.

Les sites de recherche seront équipés d'un approvisionnement suffisant en dispositifs (SubQKaths, pompe péristaltique et tubulure d'anesthésie à la lidocaïne tumescente (TLA)) pour faciliter une infiltration efficace des TAAD.

Aux fins de validité scientifique et de généralisabilité, cette recherche ne limite pas intentionnellement le choix de l'antibiotique générique à celui d'un seul fabricant spécifié. Ce protocole autorise explicitement l'utilisation de toute version générique de l'antibiotique, quel que soit le fabricant. Ce protocole autorise également le TAAD d'un antibiotique qui n'est disponible que sous forme de médicament de marque (non générique).

Dans certains cas, le chercheur principal (PI) fournira aux sites de recherche individuels dans les communautés médicalement indigentes un kit de médicaments TAAD contenant des antibiotiques, de la lidocaïne avec épinéphrine, du bicarbonate de sodium et des sacs de 1 litre d'une solution saline équilibrée.

Aux fins d'analyse statistique et de validité, pour un sujet donné, le ou les mêmes antibiotiques seront utilisés à la fois pour le TAAD et l'IVAD.

Dans tout site de recherche individuel, il est préférable que la formulation, la source et la marque de l'antibiotique soient normalisées et invariantes, sous réserve de la disponibilité continue de l'antibiotique.

Aspects "hors AMM" de l'administration de médicaments tumescents

L'utilisation de TAAD implique :

1. L'injection sous-cutanée d'antibiotiques est "hors AMM" pour la plupart des antibiotiques approuvés par la FDA.
2. La formulation très diluée de la solution antibiotique pour TAAD n'est pas approuvée par la FDA.
3. Les doses maximales recommandées pour la lidocaïne tumescente (28 mg/kg) ne sont pas approuvées.

Points finaux primaires et secondaires Ce protocole est conçu pour recueillir de manière prospective des données afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du mode TAAD d'administration d'antibiotiques sous-cutanés.

Ce protocole est conçu pour recueillir de manière prospective des données d'observation pour évaluer l'innocuité et l'efficacité des dispositifs (HK SubQKath, tubes d'infiltration tumescente HK et pompes d'infiltration tumescente péristaltique HK) utilisés pour l'infiltration tumescente sous-cutanée de solutions TAAD.

Le critère principal est l'incidence des infections du site opératoire (ISO). Le protocole compare TAAD + IVAD avec IVAD seul en ce qui concerne :

1. l'incidence des ISO,
2. l'incidence de la thromboembolie veineuse postopératoire (TEV) et
3. l'incidence de la septicémie (liée à l'agent pathogène ou à la lésion). Le protocole enregistre également l'incidence des événements indésirables liés au dispositif. Les dispositifs utilisés pour le TAAD comprennent une nouvelle canule d'infiltration sous-cutanée à usage unique (HK SubQKath) pour l'administration de médicaments tumescents, des pompes péristaltiques tumescentes et des tubulures d'infiltration tumescentes.

Définitions : L'administration d'antibiotiques pour anesthésie tumescente (TAAD) est définie comme l'infiltration sous-cutanée d'une solution diluée d'antibiotique(s) dans une solution d'anesthésie tumescente à la lidocaïne (TLA). Le TLA consiste en une solution diluée de lidocaïne (≤1gm/L), d'épinéphrine (≤1mg/L) et de bicarbonate de sodium (10mEq/L) dans une solution saline physiologique à 0,9% ou une solution de Ringer lactée. Notre dose maximale sûre estimée de lidocaïne TLA est de 28 mg/kg sans liposuccion.

Nous émettons l'hypothèse que le TAAD associé à l'administration intraveineuse d'antibiotiques (IVAD) réduira considérablement l'incidence des infections du site opératoire (ISO).