心臓突然死における心室細動スペクトル分析の予後的価値 (AWAKE)

試験デザイン:

AWAKE 試験は、現在スペインの 4 つのセンター (Hospital Clínico San Carlos、Hospital Universitario La Paz、Hospital General Universitario de Ciudad Real、Hospital Universitario Gregorio Marañón) で現在進行中の研究者主導の多施設観察試験であり、より多くの参加者に開放されています。病院。 SCD の管理と蘇生後のケアに幅広い専門知識を持つ三次医療病院のみが試験に参加します。 それらのすべては、経皮的冠動脈インターベンションのために 1 日 24 時間、週 7 日間オンサイトで利用可能であり、心臓専門医および/または救命救急専門医が配置された救命救急ユニットを備えている必要があります。 この選択的なセンターの募集は、侵襲的な心臓センターへの直接入院が院外心停止 (OHCA) 患者の死亡率の低下と関連していることを示唆する最近のデータによって裏付けられています。

VFによる院外または院内での心停止後に入院した連続した患者を登録し、研究に含める可能性があるかどうかをスクリーニングします。 患者は次の 2 つのグループのいずれかに分類されます。

1. 研究グループ：RoSC後の昏睡生存者（GCS ≤8）で、入院時に神経学的予後が不明な人。 このグループは、前向きコホート (新規入院) と遡及コホートに分けられます。この場合、参加センターの既存のデータベースから取得されます。
2. 対照群：意識があり（GCS=15）、神経学的状態が分かっており、入院が良好な患者。 これはスペクトル ベースの予測モデルのコントロール グループとなり、FNP を予測するためのゴールド スタンダードを設定します。

倫理：

研究プロトコルは、ヘルシンキ宣言に従っているクリニコ サン カルロス病院の倫理委員会によって承認されています。 すべての患者は、治験に参加する前にインフォームド コンセントに署名するよう求められます。 患者の状態により、署名されたインフォームド コンセントを取得できない場合は、近親者に要求されます。 将来の患者は、入院中にインフォームドコンセントに署名するように求められますが、遡及的な患者/親戚は、フォローアップの連絡時にインフォームドコンセントに署名します。 各参加センターの主任研究員は、現在のスペインの法律に従って、現場での取得と保管に責任を負います。

高度な生命維持装置を撤回する決定は、主治医が主導し、調査チームからの介入なしに、施設の基準に従って代表者と話し合います。

適格な患者は、すべての包含基準を満たす必要があります。 除外基準も適用されます。

心室細動による心停止後の昏睡生存者の体温管理：

研究グループに含まれる患者は、現在の要件と一致している限り、施設のプロトコルに従って少なくとも 24 時間、軽度の低体温療法 (目標温度 32 ～ 34 °C) または制御された正常体温 (目標温度 36 °C) を受けている必要があります。 神経学的転帰または死亡率を改善するエビデンスが不足しているため、心肺蘇生中に病院前または院内で大量の冷静輸液を急速に注入する冷却を日常的に使用することはお勧めできません。 温める戦略 (例: パッシブまたはアクティブな再加温）は、制度の基準に応じて開いています。 鎮静、人工呼吸中の薬物誘発性麻痺、心血管薬の使用、補助装置、またはその他の集中治療療法は、治療する医師の基準に委ねられています。

VF トレーシングのデータ収集とスペクトル分析:

前向きコホートまたは後ろ向きコホートのすべてのデータは、各センターの個々の研究者によって電子症例報告フォーム（eCRF）に入力されます。 人口学的および臨床的変数は、利用可能なすべての医療記録から、および可能であれば直接のインタビューによって取得されます。 ニューロン特異的エノラーゼ（記録された最高値）、脳波、体性感覚誘発電位（正中神経刺激によるN20成分）、および脳画像などの臨床変数およびバイオマーカーは、可能であれば、将来のコホートで収集されることを奨励しています。 最初の DC ショックの前の VF 記録は、市販のデスクトップ スキャナー (1 インチあたり 600 ドット) を使用してスキャンされ、eCRF にアップロードされます。 データの一貫性と品質は、研究者 (MMB) の 1 人によって毎週監視されます。

体系化されたデジタル形式で保存された ECG トレースは、他の場所で報告されているように処理されます。 簡単に言えば、デジタル化は、関心領域の選択、ヒストグラムのしきい値処理、および強度変換に基づく教師付き半自動アプローチを使用して実行されます。 アーティファクトのない VF トレースからのセグメンテーションと信号のコード化の後、最大 5 秒の長いセグメントが抽出されます。 信号は、1.5 ～ 40 Hz の間でバンドパス フィルター処理されます。 2 人の独立した調査員が、抽出品質 (J.G.Q および M.M.B) を視覚的に検査します。 高速フーリエ変換を使用するためのノンパラメトリック ウェルチ法を使用して各周波数で平均パワー スペクトル密度を取得し、各患者の 1.5 ～ 10 Hz 帯域のピーク パワーに正規化します。 ドミナント周波数 (DF)、高周波数帯域と低周波数帯域の間の相対パワー (カットオフ: 3.9 Hz) (HL-PSDR)、および周波数の 40% を超えるパワーを持つ 3.9 Hz しきい値の上下のスペクトル ピークの相対数最高出力 (rHL-pKR) と、ROSC 前の DC ショックの数は、結果予測のためのモデル由来のリスク スコアを取得するために使用される変数になります。 臨床転帰を知らされていない研究者は、MATLAB ソフトウェア (V. 2016b、The Mathworks)。 そのような分析の結果は、標準的なケア、意思決定、および結果の評価に干渉しないように、治療する医師および施設の調査員に開示されません。

結果評価:

主要な臨床転帰は、入院中の FNP になります。 すべての患者は、SCD評価の現在のケア基準に従って、脳損傷のピッツバーグ脳機能カテゴリ（CPC）結果分類を使用して分類されます。 患者は、CPC スケールで 1 または 2 のスコアを獲得した場合 (それぞれ、良好なパフォーマンスおよび中等度の障害)、FNP を有すると見なされます。 CPC 3、4、および 5 (それぞれ重度の障害、植物状態、および脳死) は、非 FNP と見なされます。 前向きコホートでは、ミニ精神状態検査（MMSE）を使用して神経学的転帰も決定されます。 正常な認知機能の MMSE のしきい値は 24/30 であり、補完的な神経学的評価として使用されます。

前向きコホートでは、退院前に神経学的転帰が確立されます。 回顧コホートでは、評価は医療記録と患者または親族との対面インタビューを使用して行われます。 フォローアップ中、神経学的転帰は、すべての生存者の対面インタビューによって前向きに評価されます。 前向きコホート内の患者は、入院後6か月で評価されます。 遡及的コホートでは、フォローアップは、患者の登録時、または死亡の場合は患者の親族との接触時に行われます。

二次的な臨床転帰は、退院までの生存、およびフォローアップ時の FNP と生存です。 対照群は、既知の FNP を有する患者のコホートに対して予測モデルをテストするために使用されます。このコホートでは、モデルも FNP を適切に予測する必要があります。

サンプルサイズと研究のタイムライン:

サンプルサイズは、重要な研究から得られた診断性能を使用して推定されました。 DF、HL-PkR、HL-PSDR、および ROSC の前に行われたショックの回数を使用したスペクトルベースの 4 変数モデルは、0.94 の診断感度を示しました。 95% の信頼区間と 5% の精度を求め、以前の研究によると 61% の患者が FNP を示すと仮定すると、分析に適した合計 143 人の個人 (前向きコホートとレトロスペクティブ コホートの両方) を含める必要があります。

前述の各センターは年間約 60 の SCD を受け取ると推定されますが、それらの約 4 分の 1 のみが選択基準、つまり最初に文書化されたリズムとしての VF および ECG トレースの可用性を満たします。 さらに2つのセンターを含めること（現在プロトコル評価を実施中）、病院ごとの年間の新規症例の発生率、および過去数年間の遡及的症例を考慮すると、サンプルサイズは30か月の時間枠で達成されます. 後者には、研究に登録される最後の患者グループのフォローアップ期間が含まれます。 この原稿の執筆時点で、開始センター (Hospital Clínico San Carlos) はすでに 60 人の患者を評価しており、そのうち 21 人が選択基準を満たし、試験に登録されています。

統計分析：

研究グループ（前向きおよび後ろ向き）の患者は、多変量スペクトルベースのモデルから得られたリスクスコアに従って分類されます。 より具体的には、患者は、FNPの4つのサブセット内に次のように分類されます：FNPの可能性が非常に高いおよび高い（予想されるFNP）、FNPの可能性が低いおよび非常に低い（非FNPが予想される）。 モデル由来の分類を臨床転帰と比較して、入院中およびフォローアップ中のモデルの感度、特異性、および精度を評価します。

スペクトルベースのモデルの臨床的関連性を評価するために、研究者はそのパフォーマンスと全体的な精度を、最も関連性が高く臨床的に関連性のある変数を使用して構築されたモデルと比較します (例: ニューロン特異的エノラーゼの記録された最高値、体性感覚誘発電位）を主要な結果に。 臨床ベースの予測モデルを開発するために、各臨床変数を単変量解析して、院内 FNP との関連性を評価します。

変数の正規分布は、Shapiro-Wilk 検定で評価されます。 統計的有意性は、必要に応じて、パラメトリック スチューデントの t 検定またはノンパラメトリック マンホイットニー検定によって評価されます。 必要に応じて、研究者は多重比較にボンフェローニ補正を使用します。 カテゴリ変数とパーセンタイルの比較は、必要に応じてカイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用して実行されます。 両側 p<0.05 は、統計的に有意と見なされます。 統計的に有意な差のある変数および臨床的に関連する変数は、段階的な後方多変量ロジスティック回帰アプローチを使用して、院内 FNP に対して回帰されます。 臨床ベースのモデルは、最高のパフォーマンスと予測精度を保証する最小数の変数を使用して、達成可能な最高の感度と特異性で FNP を予測するために開発されます。