Valor pronóstico del análisis espectral de fibrilación ventricular en la muerte súbita cardiaca (AWAKE)

Diseño de prueba:

El ensayo AWAKE es un ensayo observacional, multicéntrico, iniciado por un investigador, actualmente en curso en 4 centros de España (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real y Hospital Universitario Gregorio Marañón), y está abierto a más participantes. hospitales Solo participarán en el ensayo los hospitales de atención terciaria con amplia experiencia en el manejo de la SCD y la atención posterior a la reanimación. Todos ellos deben contar con disponibilidad en el lugar las 24 horas del día, los 7 días de la semana para la intervención coronaria percutánea y unidades de cuidados críticos atendidas por cardiólogos y/o especialistas en cuidados críticos. Este reclutamiento selectivo del centro está respaldado por datos recientes que sugieren que la admisión directa a centros cardíacos invasivos se asocia con una menor mortalidad en pacientes con paro cardíaco extrahospitalario (OHCA).

Los pacientes consecutivos admitidos en el hospital después de un paro cardíaco fuera o dentro del hospital debido a FV serán registrados y evaluados para su posible inclusión en el estudio. Los pacientes serán clasificados en cualquiera de dos grupos:

1. Grupo de estudio: supervivientes comatosos (GCS ≤8) tras RoSC y en los que se desconoce el pronóstico neurológico en el momento del ingreso. Este grupo se divide en una cohorte prospectiva (nuevos ingresos) y otra retrospectiva, en la que los casos se obtendrán de las bases de datos existentes en los centros participantes.
2. Grupo control: pacientes conscientes (GCS=15) y cuyo estado neurológico es conocido y bueno al ingreso. Este será el grupo de control para el modelo predictivo basado en espectros, estableciendo el estándar de oro para predecir FNP.

Ética:

El protocolo del estudio ha sido aprobado por el comité de ética del Hospital Clínico San Carlos, que está de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Se solicitará a cada paciente que firme el consentimiento informado antes de su inclusión en el ensayo. Si el estado del paciente hace inviable la obtención de un consentimiento informado firmado, se solicitará a sus familiares. Se solicitará a los pacientes potenciales que firmen el consentimiento informado durante el ingreso hospitalario, mientras que los pacientes retrospectivos/familiares firmarán el consentimiento informado en el momento del contacto de seguimiento. El investigador principal de cada centro participante será el responsable de su obtención y almacenamiento in situ de acuerdo con la legislación española vigente.

La decisión de retirar el soporte vital avanzado será liderada por el médico responsable y discutida con los representantes de acuerdo con los estándares institucionales, sin intervención alguna del equipo investigador.

Los pacientes elegibles deberán cumplir con todos los criterios de inclusión. También se aplicarán criterios de exclusión.

Manejo de la temperatura en sobrevivientes comatosos después de un paro cardíaco por fibrilación ventricular:

Los pacientes incluidos en el grupo de estudio deben haber estado sometidos a hipotermia leve terapéutica (temperatura objetivo 32 a 34ºC) o normotermia controlada (temperatura objetivo 36ºC) durante al menos 24 horas de acuerdo con el protocolo de la institución, siempre que esté de acuerdo con los requisitos vigentes. Se desaconseja el uso rutinario de enfriamiento prehospitalario o intrahospitalario durante la reanimación cardiopulmonar con infusión rápida de grandes volúmenes de líquido intravenoso frío, debido a la falta de evidencia para mejorar el resultado neurológico o la mortalidad. Estrategias de recalentamiento (p. ej., recalentamiento pasivo o activo) están abiertos según los estándares institucionales. La sedación, la parálisis inducida por fármacos durante la ventilación mecánica, el uso de fármacos cardiovasculares, dispositivos de soporte o cualquier otra terapia de cuidados intensivos queda a criterio de los médicos tratantes.

Recopilación de datos y análisis espectral de trazados de FV:

Todos los datos, ya sea de la cohorte prospectiva o retrospectiva, serán ingresados ​​en un Formulario de informe de caso electrónico (eCRF) por investigadores individuales en cada centro. Las variables demográficas y clínicas se obtendrán de todas las historias clínicas disponibles y, si es posible, mediante entrevista personal. Las variables clínicas y los biomarcadores como la enolasa específica de la neurona (valor más alto registrado), el electroencefalograma, los potenciales evocados somatosensoriales (componente N20 con estimulación del nervio mediano) y las imágenes cerebrales son alentadoras para ser recopiladas en la cohorte prospectiva, si están disponibles. Los registros de FV anteriores a la primera descarga de CC se escanearán con escáneres de escritorio comerciales (600 puntos por pulgada) y se cargarán en el eCRF. La consistencia y la calidad de los datos serán monitoreadas semanalmente por uno de los investigadores (M.M.B).

Los trazos de ECG almacenados en un formato digital codificado se procesarán como se informa en otro lugar. Brevemente, la digitalización se realizará utilizando un enfoque semiautomático supervisado basado en la selección de la región de interés, la umbralización del histograma y las transformaciones de intensidad. Se extraen segmentos de hasta 5 s de longitud después de la segmentación y la codificación de la señal a partir de trazados de FV sin artefactos. Las señales se filtran con paso de banda entre 1,5 y 40 Hz. Dos investigadores independientes inspeccionarán visualmente la calidad de la extracción (J.G.Q y M.M.B). La densidad espectral de potencia promedio se obtendrá en cada frecuencia utilizando el método de Welch no paramétrico para usar la transformada rápida de Fourier y se normalizará a la potencia máxima en la banda de 1,5-10 Hz para cada paciente. Frecuencia dominante (DF), la potencia relativa entre las bandas de alta y baja frecuencia (corte: 3,9 Hz) (HL-PSDR), y el número relativo de picos espectrales por encima y por debajo del umbral de 3,9 Hz con potencia por encima del 40 % de la frecuencia con la potencia más alta (rHL-pKR), junto con el número de descargas de CC antes de ROSC, serán las variables utilizadas para obtener una puntuación de riesgo derivada del modelo para la predicción de resultados. Los investigadores que desconocen el resultado clínico realizarán todos los análisis, la extracción y la cuantificación de datos mediante scripts personalizados del software MATLAB (V. 2016b, Los trabajos matemáticos). Los resultados de dicho análisis no se divulgarán a los médicos tratantes ni a los investigadores del sitio, para no interferir en la atención estándar, la toma de decisiones y la evaluación de resultados.

Resultados de la valoración:

El resultado clínico primario será FNP durante la hospitalización. Todos los pacientes se clasificarán utilizando las Categorías de rendimiento cerebral (CPC) de Pittsburgh para la categorización de resultados de lesiones cerebrales, de acuerdo con los estándares de atención actuales para la evaluación de SCD. Se considerará que los pacientes tienen FNP si obtienen una puntuación de 1 o 2 en la escala CPC (buen rendimiento y discapacidad moderada, respectivamente). Los CPC 3, 4 y 5 (invalidez grave, estado vegetativo y muerte encefálica, respectivamente) tendrán la consideración de no FNP. En la cohorte prospectiva, el resultado neurológico también se determinará mediante el miniexamen del estado mental (MMSE). El valor umbral en MMSE para la función cognitiva normal es 24/30, que se utilizará como evaluación neurológica complementaria.

En la cohorte prospectiva, el resultado neurológico se establecerá antes del alta hospitalaria. En la cohorte retrospectiva, la valoración se hará mediante historia clínica y entrevistas personales con el paciente o familiares. Durante el seguimiento, el resultado neurológico se evaluará prospectivamente mediante una entrevista en persona en todos los sobrevivientes. Los pacientes dentro de la cohorte prospectiva serán evaluados 6 meses después de la hospitalización. En la cohorte retrospectiva, el seguimiento se realizará en el momento de la inscripción del paciente o contacto con los familiares del paciente, en caso de fallecimiento.

Los resultados clínicos secundarios serán la supervivencia al alta hospitalaria y la FNP y la supervivencia en el seguimiento. El grupo de control se utilizará para probar el modelo predictivo frente a una cohorte de pacientes con FNP conocida, en la que el modelo también debería predecir adecuadamente la FNP.

Tamaño de la muestra y línea de tiempo del estudio:

El tamaño de la muestra se estimó a partir del rendimiento diagnóstico obtenido del estudio pivotal. El modelo de cuatro variables basado en el espectro que utiliza DF, HL-PkR, HL-PSDR y el número de descargas aplicadas antes de ROSC mostró una sensibilidad diagnóstica de 0,94. Buscando un intervalo de confianza del 95 % y una precisión del 5 %, y asumiendo que el 61 % de los pacientes mostrarán FNP según nuestra investigación anterior, se debe incluir un total de 143 individuos (tanto cohortes prospectivas como retrospectivas) adecuados para el análisis.

Se estima que cada uno de los centros mencionados recibe ~60 SCD por año, pero solo alrededor de una cuarta parte de ellos cumplirá los criterios de inclusión, a saber, FV como primer ritmo documentado y disponibilidad de trazado de ECG. Considerando la inclusión de 2 centros más (actualmente en evaluación de protocolo), la incidencia de casos nuevos anuales por hospital y casos retrospectivos de años anteriores, el tamaño de la muestra se alcanzará en un plazo de 30 meses. Este último incluye el período de seguimiento para el último grupo de pacientes que se incluirán en el estudio. A la fecha de redacción de este manuscrito, el centro de partida (Hospital Clínico San Carlos) ya ha evaluado a 60 pacientes, de los cuales 21 cumplieron con los criterios de inclusión y están incluidos en el ensayo.

Análisis estadístico:

Los pacientes del grupo de estudio (prospectivo y retrospectivo) se categorizarán según la puntuación de riesgo obtenida del modelo multivariante basado en el espectro. Más específicamente, los pacientes se clasificarán dentro de cuatro subconjuntos para FNP de la siguiente manera: probabilidad muy alta y alta de FNP (FNP esperado), probabilidad baja y muy baja de FNP (no FNP esperado). La categorización derivada del modelo se comparará con los resultados clínicos para evaluar la sensibilidad, la especificidad y la precisión del modelo durante la hospitalización y el seguimiento.

Para evaluar la relevancia clínica del modelo basado en el espectro, los investigadores compararán su rendimiento y precisión general con un modelo creado utilizando las variables más asociadas y clínicamente relevantes (p. valor más alto registrado de enolasa específica de la neurona, potenciales evocados somatosensoriales) al resultado primario. Para desarrollar un modelo predictivo de base clínica, cada una de las variables clínicas se someterá a un análisis univariado para evaluar su asociación con la PNF hospitalaria.

La distribución normal de las variables se evaluará con la prueba de Shapiro-Wilk. La significación estadística se evaluará mediante la prueba t de Student paramétrica o la prueba no paramétrica de Mann-Whitney, según corresponda. Si es necesario, los investigadores utilizarán la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. Las variables categóricas y las comparaciones de percentiles se realizarán mediante una prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Se considerará estadísticamente significativo p<0,05 bilateral. Las variables con diferencias estadísticamente significativas y las variables clínicamente relevantes se someterán a una regresión frente a la FNP hospitalaria mediante el uso de un enfoque de regresión logística multivariable hacia atrás paso a paso. El modelo clínico se desarrollará para predecir la FNP con la mayor sensibilidad y especificidad que se pueda lograr mediante el uso de la cantidad mínima de variables que garantice el mejor rendimiento y precisión predictiva.