Prognostisk verdi av ventrikkelflimmerspektralanalyse ved plutselig hjertedød (AWAKE)

Prøvedesign:

AWAKE-studien er en etterforsker-initiert, multisenter, observasjonsstudie som for tiden pågår i 4 sentre i Spania (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real og Hospital Universitario Gregorio Marañón), og åpen for flere deltakere sykehus. Kun tertiærsykehus med omfattende ekspertise innen behandling av SCD og post-resuscitation vil delta i forsøket. Alle av dem er pålagt å ha tilgjengelighet på stedet 24 timer i døgnet, 7 dager i uken for perkutan koronar intervensjon, og kritiske avdelinger bemannet av kardiologer og/eller kritiske omsorgsspesialister. Denne selektive senterrekrutteringen støttes av nyere data som tyder på at direkte innleggelse til invasive hjertesentre er assosiert med lavere dødelighet hos pasienter med hjertestans utenom sykehus (OHCA).

Påfølgende pasienter som legges inn på sykehuset etter hjertestans ute eller på sykehus på grunn av VF vil bli registrert og screenet for potensiell inkludering i studien. Pasienter vil bli klassifisert i en av to grupper:

1. Studiegruppe: komatøse overlevende (GCS ≤8) etter RoSC og, hos hvem nevrologisk prognose er ukjent ved innleggelsestidspunktet. Denne gruppen er delt inn i et prospektivt kohort (nyopptak), og et retrospektivt, hvor tilfeller vil bli hentet fra eksisterende databaser i de deltakende sentrene.
2. Kontrollgruppe: pasienter som er ved bevissthet (GCS=15) og hvis nevrologiske status er kjent og god ved innleggelse. Dette vil være kontrollgruppen for den spektralbaserte prediktive modellen, som setter gullstandarden for å forutsi FNP.

Etikk:

Studieprotokollen er godkjent av den etiske komiteen ved Hospital Clínico San Carlos, som er i samsvar med Helsinki-erklæringen. Hver pasient vil bli bedt om å signere det informerte samtykket før inkludering i forsøket. Dersom pasientens tilstand gjør det umulig å innhente et signert informert samtykke, vil det bli bedt om det til deres pårørende. Potensielle pasienter vil bli bedt om å signere det informerte samtykket under sykehusinnleggelse, mens retrospektive pasienter/pårørende vil signere det informerte samtykket ved oppfølgingskontakt. Hovedetterforskeren ved hvert deltakende senter vil være ansvarlig for innhenting og lagring på stedet i henhold til gjeldende spansk lov.

Beslutninger om å trekke tilbake avansert livstøtte vil bli ledet av den ansvarlige legen og diskutert med representanter i henhold til institusjonelle standarder, uten noen som helst intervensjon fra etterforskningsteamet.

Kvalifiserte pasienter må oppfylle alle inklusjonskriteriene. Eksklusjonskriterier vil også gjelde.

Temperaturstyring hos overlevende i koma etter hjertestans på grunn av ventrikkelflimmer:

Pasienter inkludert i studiegruppen må ha gjennomgått terapeutisk mild hypotermi (måltemperatur 32 til 34ºC) eller kontrollert normotermi (måltemperatur 36ºC) i minst 24 timer i henhold til institusjonsprotokollen, så lenge det er i samsvar med gjeldende krav. Rutinemessig bruk av prehospital eller sykehuskjøling under hjerte-lunge-redning med rask infusjon av store volumer kald intravenøs væske frarådes, på grunn av mangel på bevis for å forbedre nevrologisk utfall eller dødelighet. Oppvarmingsstrategier (f.eks. passiv eller aktiv oppvarming) er åpne avhengig av institusjonelle standarder. Sedasjon, medikamentindusert lammelse under mekanisk ventilasjon, bruk av kardiovaskulære legemidler, støtteapparater eller annen intensivbehandling er overlatt til kriteriene til behandlende lege.

Datainnsamling og spektralanalyse av VF-sporing:

Alle data, enten fra den potensielle eller den retrospektive kohorten, vil bli lagt inn i et elektronisk saksrapportskjema (eCRF) av individuelle etterforskere ved hvert senter. Demografiske og kliniske variabler vil bli innhentet fra alle tilgjengelige journaler og ved personlig intervju, hvis mulig. Kliniske variabler og biomarkører som nevronspesifikk enolase (høyest registrert verdi), elektroencefalogram, somatosensoriske fremkalte potensialer (N20-komponent med median nervestimulering) og hjerneavbildning, er oppmuntrende å samles inn i den potensielle kohorten, hvis tilgjengelig. VF-opptak før det første DC-sjokket vil bli skannet ved hjelp av kommersielle skrivebordsskannere (600 punkter per tomme) og lastet opp til eCRF. Datakonsistens og kvalitet vil bli ukentlig overvåket av en av etterforskerne (M.M.B).

Lagrede EKG-spor i et kodifisert digitalt format vil bli behandlet som rapportert andre steder. Kort fortalt vil digitalisering bli utført ved hjelp av en overvåket semi-automatisk tilnærming basert på utvalg av interesseområder, histogramterskelverdi og intensitetstransformasjoner. Opptil 5-s lange segmenter trekkes ut etter segmentering og signalkodifisering fra artefaktfrie VF-sporinger. Signalene er båndpassfiltrert mellom 1,5 og 40 Hz. To uavhengige etterforskere vil visuelt inspisere utvinningskvaliteten (J.G.Q og M.M.B). Gjennomsnittlig effektspektraltetthet vil bli oppnådd ved hver frekvens ved bruk av den ikke-parametriske Welch-metoden for bruk av rask Fourier-transformasjon og normalisert til toppeffekten i 1,5-10 Hz-båndet for hver pasient. Dominant frekvens (DF), den relative effekten mellom høy- og lavfrekvensbånd (cut-off: 3,9 Hz) (HL-PSDR), og det relative antallet spektrale topper over og under 3,9 Hz-terskelen med effekt over 40 % av frekvensen med høyest effekt (rHL-pKR), sammen med antall DC-sjokk før ROSC, vil være variablene som brukes for å få en modellavledet risikoscore for utfallsprediksjon. Etterforskere som er blindet for klinisk utfall vil utføre all dataanalyse, utvinning og kvantifisering ved å bruke skreddersydde skript av MATLAB-programvare (V. 2016b, The Mathworks). Resultatene av en slik analyse vil ikke bli avslørt for behandlende leger og stedsetterforskere, for ikke å blande seg inn i standardbehandling, beslutningstaking og resultatvurdering.

Resultatvurdering:

Det primære kliniske resultatet vil være FNP under innleggelse. Alle pasienter vil bli klassifisert ved hjelp av Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC) utfallskategorisering av hjerneskade, i henhold til gjeldende standarder for omsorg for SCD-vurdering. Pasienter vil anses å ha FNP hvis de skårer 1 eller 2 i CPC-skalaen (henholdsvis god ytelse og moderat funksjonshemming). CPC 3, 4 og 5 (henholdsvis alvorlig funksjonshemming, vegetativ tilstand og hjernedød) vil bli betraktet som en ikke-FNP. I den prospektive kohorten vil nevrologisk utfall også bestemmes ved hjelp av mini-mental state-undersøkelsen (MMSE). Terskelverdien i MMSE for normal kognitiv funksjon er 24/30, som vil bli brukt som komplementær nevrologisk evaluering.

I den prospektive kohorten vil nevrologisk utfall bli etablert før sykehusutskrivning. I det retrospektive kohorten vil vurderingen gjøres ved hjelp av journal og personlig intervju med pasient eller pårørende. Under oppfølging vil nevrologisk utfall bli prospektivt vurdert ved personlig intervju hos alle overlevende. Pasienter innenfor den prospektive kohorten vil bli evaluert 6 måneder etter sykehusinnleggelse. I det retrospektive kohorten vil oppfølgingen foregå ved pasientinnskrivning eller kontakt med pasientens pårørende, ved dødsfall.

De sekundære kliniske resultatene vil være overlevelse til sykehusutskrivning, og FNP og overlevelse ved oppfølging. Kontrollgruppen skal brukes til å teste den prediktive modellen mot en kohort av pasienter med kjent FNP, der modellen også skal predikere FNP på riktig måte.

Eksempelstørrelse og studietidslinje:

Prøvestørrelsen ble estimert ved å bruke den diagnostiske ytelsen fra den pivotale studien. Den spektralbaserte modellen med fire variabler ved bruk av DF, HL-PkR, HL-PSDR og antall sjokk levert før ROSC, viste en diagnostisk sensitivitet på 0,94. Ser vi etter et 95 % konfidensintervall og 5 % presisjon, og forutsatt at 61 % pasienter vil vise FNP i henhold til vår tidligere forskning, må totalt 143 individer (både prospektive og retrospektive kohorter) egnet for analyse inkluderes.

Det er anslått at hvert av de nevnte sentrene mottar ~60 SCD per år, men bare rundt en fjerdedel av dem vil oppfylle inklusjonskriteriene, nemlig VF som første dokumenterte rytme og tilgjengelighet for EKG-sporing. Tatt i betraktning inkluderingen av ytterligere 2 sentre (som for tiden gjennomfører protokollevaluering), forekomsten av årlige nye tilfeller per sykehus og retrospektive tilfeller fra tidligere år, vil utvalgsstørrelsen oppnås innen en tidsramme på 30 måneder. Sistnevnte inkluderer oppfølgingsperioden for den siste pasientgruppen som vil bli registrert i studien. Når dette manuskriptet ble skrevet, har startsenteret (Hospital Clínico San Carlos) allerede evaluert 60 pasienter, hvorav 21 oppfylte inklusjonskriteriene og er registrert i studien.

Statistisk analyse:

Pasienter fra studiegruppen (prospektive og retrospektive) vil bli kategorisert i henhold til risikoskåren oppnådd fra den multivariate spektralbaserte modellen. Mer spesifikt vil pasienter bli kategorisert innenfor fire undergrupper for FNP som følger: svært høy og høy sannsynlighet for FNP (forventet FNP), lav og svært lav sannsynlighet for FNP (forventet ikke-FNP). Modellavledet kategorisering vil bli sammenlignet med kliniske utfall for å vurdere modellens sensitivitet, spesifisitet og nøyaktighet under sykehusinnleggelse og oppfølging.

For å vurdere den kliniske relevansen til den spektralbaserte modellen vil etterforskerne sammenligne ytelsen og den totale nøyaktigheten med en modell bygget ved hjelp av de mest assosierte og klinisk relevante variablene (f. høyeste registrerte verdi av nevronspesifikk enolase, somatosensorisk fremkalte potensialer) til det primære resultatet. For å utvikle en klinisk-basert prediktiv modell, vil hver av de kliniske variablene gjennomgå univariat analyse for å evaluere assosiasjonen til FNP på sykehus.

Normalfordeling av variabler vil bli vurdert med Shapiro-Wilk-testen. Statistisk signifikans vil bli vurdert av den parametriske studentens t-test eller den ikke-parametriske Mann-Whitney-testen, etter behov. Om nødvendig vil etterforskerne bruke Bonferroni-korreksjon for flere sammenligninger. Kategoriske variabler og persentilsammenlikninger vil bli utført ved å bruke en chi-kvadrattest eller Fishers eksakte test, etter behov. Tosidig p<0,05 vil anses som statistisk signifikant. Variabler med statistisk signifikante forskjeller og klinisk relevante variabler vil bli regressert ut mot FNP på sykehus ved å bruke en trinnvis bakover multivariat logistisk regresjonstilnærming. Den klinisk-baserte modellen vil bli utviklet for å forutsi FNP med høyest oppnåelig sensitivitet og spesifisitet ved å bruke minimum antall variabler som garanterer best ytelse og prediktiv nøyaktighet.