A kamrafibrillációs spektrális analízis prognosztikus értéke hirtelen szívhalál esetén (AWAKE)

Próba tervezés:

Az AWAKE vizsgálat egy nyomozó által kezdeményezett, többközpontú, megfigyeléses vizsgálat, amely jelenleg 4 spanyolországi központban zajlik (Clínico San Carlos kórház, Universitario La Paz, General Universitario de Ciudad Real és Universitario Gregorio Marañón), és több résztvevő előtt nyitva áll. kórházak. Csak az SCD kezelésében és az újraélesztés utáni ellátásban széleskörű szakértelemmel rendelkező felsőfokú kórházak vesznek részt a kísérletben. Mindegyiküknek a nap 24 órájában, a hét 7 napján rendelkezésre kell állnia a helyszínen perkután koszorúér-beavatkozásra, valamint kardiológusokkal és/vagy kritikus ellátással foglalkozó szakemberekkel ellátott kritikus ellátó egységekkel. Ezt a szelektív központ-toborzást alátámasztják azok a friss adatok, amelyek arra utalnak, hogy az invazív szívközpontokba való közvetlen felvétel alacsonyabb mortalitást jelent a kórházon kívüli szívmegállásban (OHCA) szenvedő betegeknél.

A VF miatti kinti vagy kórházi szívmegállást követően a kórházba bevitt, egymást követő betegeket nyilvántartásba veszik, és megvizsgálják, hogy bekerüljenek-e a vizsgálatba. A betegeket két csoportba sorolják:

1. Vizsgálati csoport: kómában túlélők (GCS ≤8) RoSC után, és akiknél a neurológiai prognózis a felvétel időpontjában ismeretlen. Ez a csoport egy leendő (új felvételi) és egy retrospektív kohorszra oszlik, amelyekben az eseteket a résztvevő központok meglévő adatbázisaiból nyerik.
2. Kontroll csoport: eszméleténél lévő (GCS=15) betegek, akiknek neurológiai állapota ismert és jó a felvételre. Ez lesz a spektrális alapú prediktív modell kontrollcsoportja, amely meghatározza az FNP előrejelzésének arany standardját.

Etika:

A vizsgálati protokollt a Hospital Clínico San Carlos etikai bizottsága hagyta jóvá, amely összhangban van a Helsinki Nyilatkozattal. A vizsgálatba való bevonása előtt minden beteget felkérnek, hogy aláírja a beleegyező nyilatkozatát. Ha a beteg állapota lehetetlenné teszi az aláírt, tájékozott beleegyezés megszerzését, azt a legközelebbi hozzátartozójától kérik. A tájékoztatáson alapuló beleegyezést a leendő betegeknek a kórházi felvétel során, míg a visszamenőleges betegek/rokonok az utólagos kapcsolatfelvétel alkalmával írják alá. Az egyes részt vevő központok fő vizsgálója lesz felelős a helyszíni beszerzésért és tárolásért a hatályos spanyol törvények szerint.

A fejlett életfenntartás visszavonásáról szóló döntéseket az illetékes orvos vezeti, és az intézményi előírásoknak megfelelően megvitatja a képviselőkkel, a vizsgálócsoport semmilyen beavatkozása nélkül.

A jogosult betegeknek meg kell felelniük az összes felvételi kritériumnak. A kizárási kritériumok is érvényesek lesznek.

Hőmérséklet-szabályozás kómában túlélőknél kamrafibrilláció miatti szívmegállás után:

A vizsgálati csoportba bevont betegeknek az intézmény protokollja szerint legalább 24 órán át terápiás enyhe hipotermián (célhőmérséklet 32-34 ºC) vagy kontrollált normotermián (célhőmérséklet 36 ºC) kell átesniük, amennyiben az megfelel az aktuális követelményeknek. A neurológiai kimenetel vagy mortalitás javítására vonatkozó bizonyítékok hiánya miatt nem javasolt a prehospitális vagy kórházon belüli hűtés rutinszerű alkalmazása a kardiopulmonális újraélesztés során nagy mennyiségű hideg intravénás folyadék gyors infúziójával. Felmelegítési stratégiák (pl. passzív vagy aktív felmelegítés) az intézményi normáktól függően nyitottak. A szedáció, a mechanikus lélegeztetés során a gyógyszer okozta bénulás, a szív- és érrendszeri gyógyszerek, a támogató eszközök vagy bármely más intenzív terápia alkalmazása a kezelőorvosok kritériumaira van bízva.

VF nyomkövetések adatgyűjtése és spektrális elemzése:

Minden adatot, akár a leendő, akár a retrospektív kohorszból, az egyes központok egyéni nyomozói beírnak egy elektronikus esetjelentési űrlapba (eCRF). A demográfiai és klinikai változókat az összes rendelkezésre álló orvosi feljegyzésből és lehetőség szerint személyes interjúból nyerjük. A klinikai változók és biomarkerek, mint a neuron-specifikus enoláz (legmagasabb rögzített érték), az elektroencefalogram, a szomatoszenzoros kiváltott potenciálok (N20 komponens medián idegstimulációval) és az agyi képalkotás, biztatóak a leendő kohorszban történő gyűjtésre, ha rendelkezésre állnak. Az első egyenáramú sokkot megelőző VF-felvételeket a kereskedelmi forgalomban kapható asztali szkennerekkel (600 pont/hüvelyk) szkenneljük, és feltöltjük az eCRF-be. Az adatok konzisztenciáját és minőségét az egyik vizsgáló (M.M.B) hetente felügyeli.

A kódolt digitális formátumban tárolt EKG-nyomokat a másutt jelentett módon dolgozzuk fel. Röviden, a digitalizálás egy felügyelt félautomata megközelítéssel történik, amely az érdeklődési terület kiválasztásán, a hisztogram küszöbértékén és az intenzitástranszformáción alapul. A műtermékmentes VF nyomkövetésből szegmentálás és jelkódolás után akár 5 másodperces szegmensek is kinyerhetők. A jelek 1,5 és 40 Hz közötti sávszűrővel vannak ellátva. Két független vizsgáló szemrevételezéssel ellenőrzi az extrakció minőségét (J.G.Q és M.M.B). Az átlagos teljesítményspektrális sűrűséget minden frekvencián megkapjuk a nem-paraméteres Welch-módszerrel a gyors Fourier-transzformáció használatához, és az egyes betegeknél az 1,5-10 Hz-es sáv csúcsteljesítményére normalizáljuk. Domináns frekvencia (DF), a magas és alacsony frekvenciasávok közötti relatív teljesítmény (vágási határ: 3,9 Hz) (HL-PSDR), valamint a 3,9 Hz-es küszöb feletti és alatti spektrális csúcsok relatív száma a frekvencia 40%-a feletti teljesítmény mellett a legnagyobb teljesítményű (rHL-pKR), valamint a ROSC előtti egyenáramú sokkok száma lesz a modellből származó kockázati pontszám kiszámításához használt változók az eredmények előrejelzéséhez. A klinikai eredményekre vak kutatók minden adatelemzést, kinyerést és számszerűsítést a MATLAB szoftver egyedi szkriptjei (V. 2016b, The Mathworks). Az ilyen elemzések eredményeit nem hozzuk nyilvánosságra a kezelőorvosoknak és a helyszíni vizsgálóknak, hogy ne avatkozzon be a standard ellátásba, a döntéshozatalba és az eredmények értékelésébe.

Eredményértékelés:

Az elsődleges klinikai eredmény az FNP lesz a kórházi kezelés során. Az összes beteget a Pittsburgh Cerebral Performance Kategóriák (CPC) kimenetelű agysérülés-besorolása szerint osztályozzák, az SCD értékelésére vonatkozó jelenlegi gondozási szabványok szerint. A betegek akkor tekinthetők FNP-vel rendelkezőnek, ha a CPC-skálán 1-es vagy 2-es pontszámot értek el (jó teljesítmény, illetve közepes fogyatékosság). A 3., 4. és 5. CPC-k (súlyos fogyatékosság, vegetatív állapot és agyhalál) nem FNP-nek minősülnek. A leendő kohorszban a neurológiai kimenetel is meghatározásra kerül a mini mentális állapotvizsgálat (MMSE) segítségével. Az MMSE-ben a normál kognitív funkció küszöbértéke 24/30, amelyet kiegészítő neurológiai értékelésként használunk.

A leendő kohorszban a neurológiai kimenetel a kórházi elbocsátás előtt kerül megállapításra. A retrospektív kohorszban az értékelést orvosi feljegyzések és a beteggel vagy hozzátartozóival folytatott személyes interjúk alapján végzik el. A nyomon követés során a neurológiai eredményeket prospektív módon minden túlélőnél személyes interjúval értékelik. A leendő kohorszba tartozó betegeket a kórházi kezelés után 6 hónappal értékelik. A retrospektív kohorszban a nyomon követésre a beteg felvételekor, vagy a beteg hozzátartozóival való kapcsolatfelvételkor kerül sor, elhalálozás esetén.

A másodlagos klinikai kimenetel a túlélés a kórházi elbocsátásig, az FNP és a túlélés a követés során. A kontrollcsoportot a prediktív modell tesztelésére fogják használni egy ismert FNP-vel rendelkező betegek csoportjával szemben, ahol a modellnek megfelelően meg kell jósolnia az FNP-t is.

A minta mérete és a vizsgálat idővonala:

A minta méretét a pivotális vizsgálatból nyert diagnosztikai teljesítmény alapján becsültük meg. A DF, HL-PkR, HL-PSDR és a ROSC előtt leadott sokkok számának spektrális alapú négyváltozós modellje 0,94-es diagnosztikai érzékenységet mutatott. Ha 95%-os konfidencia intervallumot és 5%-os precizitást keresünk, és feltételezzük, hogy korábbi kutatásaink szerint a betegek 61%-a mutat FNP-t, összesen 143 elemzésre alkalmas személyt (prospektív és retrospektív kohorszokat) kell bevonni.

Becslések szerint a fent említett központok mindegyike ~60 SCD-t kap évente, de csak körülbelül egynegyedük felel meg a felvételi kritériumoknak, nevezetesen a VF mint első dokumentált ritmus és EKG nyomon követhetőség. Figyelembe véve további 2 (jelenleg protokoll értékelés alatt álló) centrum bevonását, a kórházonkénti éves új esetek gyakoriságát és a korábbi évek retrospektív eseteit, a mintanagyság 30 hónapos időkeretben valósul meg. Ez utóbbi magában foglalja a vizsgálatba bevont utolsó betegcsoport követési időszakát. A kézirat írásakor a kiinduló központ (Hospital Clínico San Carlos) már 60 beteget értékelt, akik közül 21 megfelelt a felvételi kritériumoknak, és részt vesznek a vizsgálatban.

Statisztikai analízis:

A vizsgálati csoportba tartozó betegeket (prospektív és retrospektív) a többváltozós spektrális alapú modellből kapott kockázati pontszám alapján kategorizálják. Pontosabban, a betegeket az FNP négy alcsoportjába sorolják a következőképpen: nagyon magas és nagy valószínűséggel FNP (várható FNP), alacsony és nagyon alacsony FNP valószínűséggel (várható nem FNP). A modellből származó kategorizálást összehasonlítják a klinikai eredményekkel, hogy értékeljék a modell érzékenységét, specificitását és pontosságát a kórházi kezelés és a nyomon követés során.

A spektrális alapú modell klinikai jelentőségének felmérése érdekében a vizsgálók összehasonlítják teljesítményét és általános pontosságát egy olyan modellel, amelyet a leginkább társított és klinikailag releváns változók (pl. neuron-specifikus enoláz legmagasabb regisztrált értéke, szomatoszenzoros kiváltott potenciálok) az elsődleges kimenetelhez. A klinikai alapú prediktív modell kidolgozásához a klinikai változók mindegyikét egyváltozós elemzésnek vetik alá, hogy értékeljék a kórházi FNP-vel való kapcsolatukat.

A változók normális eloszlását a Shapiro-Wilk teszttel értékeljük. A statisztikai szignifikanciát a paraméteres Student-féle t-próbával vagy a nem-paraméteres Mann-Whitney-próbával kell értékelni. Ha szükséges, a vizsgálók Bonferroni korrekciót alkalmaznak többszörös összehasonlításhoz. A kategorikus változókat és százalékos összehasonlításokat a Khi-négyzet teszttel vagy a Fisher-féle egzakt teszttel kell elvégezni. A kétoldali p<0,05 statisztikailag szignifikánsnak minősül. A statisztikailag szignifikáns különbségeket és klinikailag releváns változókat tartalmazó változókat a kórházi FNP-vel szemben egy lépésenkénti visszafelé irányuló többváltozós logisztikus regressziós megközelítés alkalmazásával visszafejtjük. A klinikai alapú modellt úgy fejlesztik ki, hogy az elérhető legnagyobb érzékenységgel és specifitással előre jelezze az FNP-t a lehető legkisebb számú változó felhasználásával, amely garantálja a legjobb teljesítményt és prediktív pontosságot.