Prognostiskt värde av spektralanalys av kammarflimmer vid plötslig hjärtdöd (AWAKE)

Testdesign:

AWAKE-studien är en utredare initierad, multicenter, observationsstudie som för närvarande pågår i 4 centra i Spanien (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real och Hospital Universitario Gregorio Marañón), och öppen för fler deltagare sjukhus. Endast sjukhus för tertiärvård med omfattande expertis inom hantering av SCD och vård efter återupplivning kommer att delta i försöket. Alla av dem måste ha tillgång på plats 24 timmar om dygnet, 7 dagar i veckan för perkutan kranskärlsintervention, och intensivvårdsenheter bemannade av kardiologer och/eller intensivvårdsspecialister. Denna selektiva rekrytering av centra stöds av nyare data som tyder på att direkt inläggning på invasiva hjärtcenter är associerad med lägre dödlighet hos patienter med hjärtstillestånd utanför sjukhus (OHCA).

På varandra följande patienter som tas in på sjukhuset efter hjärtstillestånd ute eller på sjukhus på grund av VF kommer att registreras och screenas för potentiell inkludering i studien. Patienterna kommer att klassificeras i någon av två grupper:

1. Studiegrupp: överlevande i koma (GCS ≤8) efter RoSC och hos vilka neurologisk prognos är okänd vid tidpunkten för inläggningen. Denna grupp är indelad i en blivande kohort (nyantagning) och en retrospektiv, i vilka fall kommer att hämtas från befintliga databaser i de deltagande centra.
2. Kontrollgrupp: patienter som är vid medvetande (GCS=15) och vars neurologiska status är känd och bra vid inläggning. Detta kommer att vara kontrollgruppen för den spektralbaserade prediktiva modellen, som sätter guldstandarden för att förutsäga FNP.

Etik:

Studieprotokollet har godkänts av den etiska kommittén vid sjukhuset Clínico San Carlos, vilket är i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Varje patient kommer att uppmanas att underteckna det informerade samtycket innan de tas med i prövningen. Om patientens tillstånd gör det omöjligt att få ett undertecknat informerat samtycke, kommer det att begäras till deras anhöriga. Blivande patienter kommer att uppmanas att underteckna det informerade samtycket vid sjukhusinläggning, medan retrospektiva patienter/anhöriga kommer att underteckna det informerade samtycket vid tidpunkten för uppföljningskontakten. Huvudutredaren vid varje deltagande center kommer att ansvara för att det skaffas och lagras på plats i enlighet med gällande spansk lag.

Beslut om att dra tillbaka avancerad livstöd kommer att ledas av den ansvariga läkaren och diskuteras med representanter i enlighet med institutionella standarder, utan någon som helst ingripande från det utredande teamet.

Berättigade patienter måste uppfylla alla inklusionskriterier. Uteslutningskriterier kommer också att gälla.

Temperaturhantering hos överlevande i koma efter hjärtstillestånd på grund av ventrikelflimmer:

Patienter som ingår i studiegruppen måste ha genomgått terapeutisk mild hypotermi (måltemperatur 32 till 34ºC) eller kontrollerad normotermi (måltemperatur 36ºC) i minst 24 timmar enligt institutionsprotokollet, så länge det överensstämmer med gällande krav. Rutinmässig användning av prehospital eller sjukhuskyla under hjärt-lungräddning med snabb infusion av stora volymer kall intravenös vätska avråds, på grund av brist på bevis för att förbättra neurologiska utfall eller dödlighet. Återuppvärmningsstrategier (t.ex. passiv eller aktiv återuppvärmning) är öppna beroende på institutionella standarder. Sedation, läkemedelsinducerad förlamning vid mekanisk ventilation, användning av kardiovaskulära läkemedel, stödanordningar eller annan intensivvårdsterapi överlämnas till de behandlande läkarnas kriterier.

Datainsamling och spektralanalys av VF-spårningar:

All data, antingen från den potentiella eller den retrospektiva kohorten, kommer att matas in i ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF) av individuella utredare vid varje center. Demografiska och kliniska variabler kommer att erhållas från alla tillgängliga journaler och genom personlig intervju, om möjligt. Kliniska variabler och biomarkörer som neuronspecifikt enolas (högsta registrerade värdet), elektroencefalogram, somatosensoriskt framkallade potentialer (N20-komponent med median nervstimulering) och hjärnavbildning, är uppmuntrande att samlas in i den blivande kohorten, om tillgänglig. VF-inspelningar före den första DC-chocken kommer att skannas med kommersiella stationära skannrar (600 punkter per tum) och laddas upp till eCRF. Datakonsistens och kvalitet kommer att övervakas varje vecka av en av utredarna (M.M.B).

Lagrade EKG-spår i ett kodifierat digitalt format kommer att behandlas som rapporterats på annat håll. Kortfattat kommer digitalisering att utföras med hjälp av ett övervakat halvautomatiskt tillvägagångssätt baserat på urval av intresseområden, histogramtröskelvärden och intensitetstransformationer. Upp till 5 sekunder långa segment extraheras efter segmentering och signalkodifiering från artefaktfria VF-spårningar. Signalerna är bandpassfiltrerade mellan 1,5 och 40 Hz. Två oberoende utredare kommer visuellt att inspektera extraktionskvaliteten (J.G.Q och M.M.B). Genomsnittlig effekttäthet kommer att erhållas vid varje frekvens med den icke-parametriska Welch-metoden för att använda snabb Fourier-transform och normaliseras till toppeffekten i 1,5-10 Hz-bandet för varje patient. Dominant frekvens (DF), den relativa effekten mellan hög- och lågfrekvensband (cut-off: 3,9 Hz) (HL-PSDR), och det relativa antalet spektrala toppar över och under tröskeln på 3,9 Hz med effekt över 40 % av frekvensen med den högsta effekten (rHL-pKR), tillsammans med antalet DC-chocker före ROSC, kommer att vara de variabler som används för att erhålla en modellhärledd riskpoäng för resultatförutsägelse. Utredare som är blinda för kliniska resultat kommer att utföra all dataanalys, extraktion och kvantifiering med hjälp av skräddarsydda skript av MATLAB-programvara (V. 2016b, The Mathworks). Resultaten av en sådan analys kommer inte att avslöjas för behandlande läkare och platsutredare, för att inte störa standardvård, beslutsfattande och resultatbedömning.

Resultatbedömning:

Det primära kliniska resultatet kommer att vara FNP under sjukhusvistelse. Alla patienter kommer att klassificeras med hjälp av Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC) resultatkategorisering av hjärnskada, enligt gällande standarder för vård för SCD-bedömning. Patienter kommer att anses ha FNP om de får 1 eller 2 i CPC-skalan (god prestation respektive måttlig funktionsnedsättning). CPC 3, 4 och 5 (svår funktionsnedsättning, vegetativt tillstånd respektive hjärndöd) kommer att betraktas som en icke-FNP. I den blivande kohorten kommer neurologiska utfall också att bestämmas med hjälp av mini-mental state examination (MMSE). Tröskelvärdet i MMSE för normal kognitiv funktion är 24/30, vilket kommer att användas som kompletterande neurologisk utvärdering.

I den blivande kohorten kommer neurologiskt utfall att fastställas innan sjukhusutskrivning. I den retrospektiva kohorten kommer bedömningen att göras med hjälp av journaler och personliga intervjuer med patienten eller anhöriga. Under uppföljningen kommer det neurologiska resultatet att bedömas prospektivt genom personlig intervju med alla överlevande. Patienter inom den blivande kohorten kommer att utvärderas 6 månader efter sjukhusvistelse. I den retrospektiva kohorten kommer uppföljningen att ske i samband med patientinskrivning eller kontakt med patientens anhöriga vid dödsfall.

De sekundära kliniska resultaten kommer att vara överlevnad till utskrivning från sjukhus och FNP och överlevnad vid uppföljning. Kontrollgruppen kommer att användas för att testa den prediktiva modellen mot en kohort av patienter med känd FNP, där modellen också ska förutsäga FNP korrekt.

Provstorlek och studietidslinje:

Provstorleken uppskattades med hjälp av den diagnostiska prestanda som erhölls från den pivotala studien. Den spektralbaserade modellen med fyra variabler som använder DF, HL-PkR , HL-PSDR och antalet stötar levererade före ROSC, visade en diagnostisk känslighet på 0,94. Om vi ​​letar efter ett 95 % konfidensintervall och 5 % precision, och antar att 61 % patienter kommer att visa FNP enligt vår tidigare forskning, måste totalt 143 individer (både prospektiva och retrospektiva kohorter) som är lämpliga för analys inkluderas.

Det uppskattas att vart och ett av ovannämnda centra får ~60 SCD per år, men endast omkring en fjärdedel av dem kommer att uppfylla inklusionskriterierna, nämligen VF som första dokumenterad rytm och tillgänglighet för EKG-spårning. Med tanke på inkluderingen av ytterligare 2 centra (som för närvarande utför protokollutvärdering), förekomsten av årliga nya fall per sjukhus och retrospektiva fall från tidigare år, kommer urvalsstorleken att uppnås inom en tidsram på 30 månader. Den senare inkluderar uppföljningsperioden för den sista patientgruppen som kommer att inkluderas i studien. När detta manuskript skrevs har startcentret (Hospital Clínico San Carlos) redan utvärderat 60 patienter, av vilka 21 uppfyllde inklusionskriterierna och är inskrivna i studien.

Statistisk analys:

Patienter från studiegruppen (prospektiva och retrospektiva) kommer att kategoriseras enligt riskpoängen från den multivariata spektralbaserade modellen. Mer specifikt kommer patienter att kategoriseras inom fyra undergrupper för FNP enligt följande: mycket hög och hög sannolikhet för FNP (förväntad FNP), låg och mycket låg sannolikhet för FNP (förväntad icke-FNP). Modellhärledd kategorisering kommer att jämföras med kliniska utfall för att bedöma modellens känslighet, specificitet och noggrannhet under sjukhusvistelse och uppföljning.

För att bedöma den kliniska relevansen av den spektralbaserade modellen kommer utredarna att jämföra dess prestanda och övergripande noggrannhet med en modell byggd med de mest associerade och kliniskt relevanta variablerna (t. högsta registrerade värdet av neuronspecifikt enolas, somatosensoriskt framkallade potentialer) till det primära resultatet. För att utveckla en kliniskt baserad prediktiv modell kommer var och en av de kliniska variablerna att genomgå univariat analys för att utvärdera dess samband med FNP på sjukhus.

Normalfördelning av variabler kommer att bedömas med Shapiro-Wilk-testet. Statistisk signifikans kommer att bedömas av det parametriska Students t-test eller det icke-parametriska Mann-Whitney-testet, beroende på vad som är lämpligt. Vid behov kommer utredarna att använda Bonferroni-korrigering för flera jämförelser. Kategoriska variabler och percentiljämförelser kommer att utföras med hjälp av ett chi-kvadrattest eller Fishers exakta test, beroende på vad som är lämpligt. Tvåsidig p<0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant. Variabler med statistiskt signifikanta skillnader och kliniskt relevanta variabler kommer att regresseras ut mot FNP på sjukhus genom att använda en stegvis bakåt multivariat logistisk regressionsmetod. Den kliniskt baserade modellen kommer att utvecklas för att förutsäga FNP med högsta sensitivitet och specificitet som kan uppnås genom att använda det minsta antalet variabler som garanterar bästa prestanda och prediktiv precision.