Valeur pronostique de l'analyse spectrale de la fibrillation ventriculaire dans la mort cardiaque subite (AWAKE)

Conception d'essai :

L'essai AWAKE est un essai d'observation multicentrique initié par des investigateurs actuellement en cours dans 4 centres en Espagne (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real et Hospital Universitario Gregorio Marañón), et ouvert à davantage de participants hôpitaux. Seuls les hôpitaux de soins tertiaires possédant une vaste expertise dans la gestion des SCD et des soins post-réanimation participeront à l'essai. Tous doivent avoir une disponibilité sur place 24 heures sur 24, 7 jours sur 7 pour une intervention coronarienne percutanée et des unités de soins intensifs dotées de cardiologues et/ou de spécialistes des soins intensifs. Ce recrutement sélectif dans les centres est étayé par des données récentes suggérant que l'admission directe dans des centres cardiaques invasifs est associée à une mortalité plus faible chez les patients présentant un arrêt cardiaque hors hôpital (OHCA).

Les patients consécutifs admis à l'hôpital après un arrêt cardiaque à l'extérieur ou à l'hôpital en raison d'une FV seront enregistrés et dépistés pour une éventuelle inclusion dans l'étude. Les patients seront classés en deux groupes :

1. Groupe d'étude : survivants comateux (GCS ≤8) après RoSC et dont le pronostic neurologique est inconnu au moment de l'admission. Ce groupe est divisé en une cohorte prospective (nouvelles admissions) et une cohorte rétrospective, dans laquelle les cas seront obtenus à partir des bases de données existantes dans les centres participants.
2. Groupe contrôle : patients conscients (GCS=15) et dont l'état neurologique est connu et bon à l'admission. Ce sera le groupe de contrôle pour le modèle prédictif basé sur le spectre, établissant l'étalon-or pour prédire le FNP.

Éthique:

Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'éthique de l'Hôpital Clínico San Carlos, qui est conforme à la Déclaration d'Helsinki. Il sera demandé à chaque patient de signer le consentement éclairé avant son inclusion dans l'essai. Si l'état du patient rend impossible l'obtention d'un consentement éclairé signé, celui-ci sera demandé à ses proches. Les patients potentiels seront invités à signer le consentement éclairé lors de l'admission à l'hôpital, tandis que les patients/parents rétrospectifs signeront le consentement éclairé au moment du contact de suivi. L'enquêteur principal de chaque centre participant sera responsable de son obtention et de son stockage sur place conformément à la législation espagnole en vigueur.

Les décisions de retrait des soins avancés seront prises par le médecin responsable et discutées avec les représentants selon les normes institutionnelles, sans aucune intervention de l'équipe d'investigation.

Les patients éligibles devront remplir tous les critères d'inclusion. Des critères d'exclusion s'appliqueront également.

Gestion de la température chez les survivants comateux après un arrêt cardiaque dû à une fibrillation ventriculaire :

Les patients inclus dans le groupe d'étude doivent avoir subi une hypothermie thérapeutique légère (température cible 32 à 34 ºC) ou une normothermie contrôlée (température cible 36 ºC) pendant au moins 24 heures selon le protocole de l'établissement, tant qu'il est en accord avec les exigences actuelles. L'utilisation systématique du refroidissement préhospitalier ou hospitalier pendant la réanimation cardiopulmonaire avec perfusion rapide de grands volumes de liquide intraveineux froid est déconseillée, en raison du manque de preuves pour améliorer les résultats neurologiques ou la mortalité. Stratégies de réchauffement (par ex. réchauffement passif ou actif) sont ouverts selon les normes institutionnelles. La sédation, la paralysie médicamenteuse pendant la ventilation mécanique, l'utilisation de médicaments cardiovasculaires, d'appareils de soutien ou de toute autre thérapie de soins intensifs sont laissées aux critères des médecins traitants.

Collecte de données et analyse spectrale des tracés FV :

Toutes les données, qu'elles proviennent de la cohorte prospective ou rétrospective, seront saisies dans un formulaire de rapport de cas électronique (eCRF) par des enquêteurs individuels dans chaque centre. Les variables démographiques et cliniques seront obtenues à partir de tous les dossiers médicaux disponibles et par entretien en personne, si possible. Les variables cliniques et les biomarqueurs tels que l'énolase spécifique des neurones (valeur enregistrée la plus élevée), l'électroencéphalogramme, les potentiels évoqués somatosensoriels (composante N20 avec stimulation du nerf médian) et l'imagerie cérébrale, sont encourageants à être collectés dans la cohorte prospective, si disponible. Les enregistrements VF avant le premier choc CC seront numérisés à l'aide de scanners de bureau commerciaux (600 points par pouce) et téléchargés sur l'eCRF. La cohérence et la qualité des données seront contrôlées chaque semaine par l'un des enquêteurs (M.M.B).

Les tracés ECG stockés dans un format numérique codifié seront traités comme indiqué ailleurs. En bref, la numérisation sera effectuée à l'aide d'une approche semi-automatique supervisée basée sur la sélection de la région d'intérêt, le seuillage de l'histogramme et les transformations d'intensité. Des segments jusqu'à 5 s de long sont extraits après la segmentation et la codification du signal à partir de tracés VF sans artefact. Les signaux sont filtrés passe-bande entre 1,5 et 40 Hz. Deux enquêteurs indépendants inspecteront visuellement la qualité de l'extraction (J.G.Q et M.M.B). La densité spectrale de puissance moyenne sera obtenue à chaque fréquence à l'aide de la méthode de Welch non paramétrique pour l'utilisation de la transformée de Fourier rapide et normalisée à la puissance de crête dans la bande 1,5-10 Hz pour chaque patient. Fréquence dominante (DF), la puissance relative entre les bandes haute et basse fréquence (coupure : 3,9 Hz) (HL-PSDR) et le nombre relatif de pics spectraux au-dessus et au-dessous du seuil de 3,9 Hz avec une puissance supérieure à 40 % de la fréquence avec la puissance la plus élevée (rHL-pKR), ainsi que le nombre de chocs DC avant ROSC, seront les variables utilisées pour obtenir un score de risque dérivé du modèle pour la prédiction des résultats. Les enquêteurs ignorant les résultats cliniques effectueront toutes les analyses, extractions et quantifications de données à l'aide de scripts personnalisés du logiciel MATLAB (V. 2016b, The Mathworks). Les résultats d'une telle analyse ne seront pas divulgués aux médecins traitants et aux enquêteurs du site, afin de ne pas interférer dans les soins standard, la prise de décision et l'évaluation des résultats.

Évaluation des résultats :

Le principal résultat clinique sera la PFN pendant l'hospitalisation. Tous les patients seront classés à l'aide de la catégorisation des résultats des lésions cérébrales des catégories de performances cérébrales (CPC) de Pittsburgh, conformément aux normes de soins actuelles pour l'évaluation de la SCD. Les patients seront considérés comme atteints de FNP s'ils obtiennent un score de 1 ou 2 sur l'échelle CPC (bonne performance et incapacité modérée, respectivement). Les CPC 3, 4 et 5 (invalidité grave, état végétatif et mort cérébrale, respectivement) seront considérés comme non-FNP. Dans la cohorte prospective, les résultats neurologiques seront également déterminés à l'aide du mini-examen de l'état mental (MMSE). La valeur seuil en MMSE pour une fonction cognitive normale est de 24/30, qui servira d'évaluation neurologique complémentaire.

Dans la cohorte prospective, les résultats neurologiques seront établis avant la sortie de l'hôpital. Dans la cohorte rétrospective, l'évaluation se fera à l'aide de dossiers médicaux et d'entretiens en personne avec le patient ou ses proches. Au cours du suivi, les résultats neurologiques seront évalués de manière prospective par un entretien en personne chez tous les survivants. Les patients de la cohorte prospective seront évalués 6 mois après l'hospitalisation. Dans la cohorte rétrospective, le suivi aura lieu au moment de l'inscription du patient ou du contact avec les proches du patient, en cas de décès.

Les résultats cliniques secondaires seront la survie jusqu'à la sortie de l'hôpital, la FNP et la survie au suivi. Le groupe témoin sera utilisé pour tester le modèle prédictif par rapport à une cohorte de patients atteints de FNP connue, dans laquelle le modèle devrait également prédire correctement le FNP.

Taille de l'échantillon et calendrier de l'étude :

La taille de l'échantillon a été estimée à l'aide des performances diagnostiques obtenues à partir de l'étude pivot. Le modèle spectral à quatre variables utilisant DF, HL-PkR, HL-PSDR et le nombre de chocs délivrés avant ROSC, a montré une sensibilité diagnostique de 0,94. En recherchant un intervalle de confiance de 95 % et une précision de 5 %, et en supposant que 61 % des patients présenteront une FNP selon nos recherches précédentes, un total de 143 individus (cohortes prospectives et rétrospectives) adaptés à l'analyse doivent être inclus.

On estime que chacun des centres susmentionnés reçoit environ 60 SCD par an, mais seulement environ un quart d'entre eux rempliront les critères d'inclusion, à savoir la FV comme premier rythme documenté et la disponibilité du tracé ECG. Compte tenu de l'inclusion de 2 centres supplémentaires (en cours d'évaluation du protocole), de l'incidence des nouveaux cas annuels par hôpital et des cas rétrospectifs des années précédentes, la taille de l'échantillon sera atteinte dans un délai de 30 mois. Ce dernier comprend la période de suivi du dernier groupe de patients qui seront enrôlés dans l'étude. Au moment de la rédaction de ce manuscrit, le centre de départ (Hospital Clínico San Carlos) a déjà évalué 60 patients, dont 21 répondaient aux critères d'inclusion et sont inscrits à l'essai.

Analyses statistiques:

Les patients du groupe d'étude (prospectif et rétrospectif) seront classés en fonction du score de risque obtenu à partir du modèle spectral multivarié. Plus précisément, les patients seront classés dans quatre sous-ensembles de FNP comme suit : probabilité très élevée et élevée de FNP (FNP attendue), probabilité faible et très faible de FNP (non-FNP attendue). La catégorisation dérivée du modèle sera comparée aux résultats cliniques pour évaluer la sensibilité, la spécificité et l'exactitude du modèle pendant l'hospitalisation et le suivi.

Afin d'évaluer la pertinence clinique du modèle basé sur le spectre, les chercheurs compareront ses performances et sa précision globale avec un modèle construit à l'aide des variables les plus associées et les plus pertinentes sur le plan clinique (par ex. valeur enregistrée la plus élevée de l'énolase spécifique des neurones, potentiels évoqués somatosensoriels) au critère de jugement principal. Pour développer un modèle prédictif clinique, chacune des variables cliniques fera l'objet d'une analyse univariée pour évaluer son association avec la PFN hospitalière.

La distribution normale des variables sera évaluée avec le test de Shapiro-Wilk. La signification statistique sera évaluée par le test t paramétrique de Student ou le test non paramétrique de Mann-Whitney, selon le cas. Si nécessaire, les enquêteurs utiliseront la correction de Bonferroni pour les comparaisons multiples. Les variables catégorielles et les comparaisons de centiles seront effectuées à l'aide d'un test du chi carré ou du test exact de Fisher, selon le cas. Un p<0,05 bilatéral sera considéré comme statistiquement significatif. Les variables présentant des différences statistiquement significatives et les variables cliniquement pertinentes seront régressées par rapport au FNP à l'hôpital en utilisant une approche de régression logistique multivariée progressive vers l'arrière. Le modèle clinique sera développé pour prédire la FNP avec la sensibilité et la spécificité les plus élevées réalisables en utilisant le nombre minimum de variables garantissant les meilleures performances et la meilleure précision prédictive.