Prognostischer Wert der Kammerflimmern-Spektralanalyse beim plötzlichen Herztod (AWAKE)

Versuchsdesign:

Die AWAKE-Studie ist eine von Prüfärzten initiierte, multizentrische Beobachtungsstudie, die derzeit in 4 Zentren in Spanien (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real und Hospital Universitario Gregorio Marañón) durchgeführt wird und für weitere Teilnehmer offen ist Krankenhäuser. An der Studie werden nur Krankenhäuser der Tertiärversorgung mit umfassender Erfahrung in der Behandlung von SCD und der Versorgung nach der Wiederbelebung teilnehmen. Alle müssen 24 Stunden am Tag, 7 Tage die Woche vor Ort für perkutane Koronarinterventionen und Intensivstationen mit Kardiologen und/oder Spezialisten für Intensivpflege zur Verfügung stehen. Diese selektive Rekrutierung von Zentren wird durch aktuelle Daten gestützt, die darauf hindeuten, dass die direkte Aufnahme in invasive Herzzentren mit einer geringeren Sterblichkeit bei Patienten mit Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (OHCA) verbunden ist.

Aufeinanderfolgende Patienten, die nach einem Herzstillstand außerhalb oder innerhalb des Krankenhauses aufgrund von VF ins Krankenhaus eingeliefert werden, werden registriert und auf eine mögliche Aufnahme in die Studie hin untersucht. Die Patienten werden in eine von zwei Gruppen eingeteilt:

1. Studiengruppe: Koma-Überlebende (GCS ≤8) nach RoSC und bei denen die neurologische Prognose zum Zeitpunkt der Aufnahme unbekannt ist. Diese Gruppe wird in eine prospektive Kohorte (Neuaufnahmen) und eine retrospektive Kohorte unterteilt, wobei die Fälle aus bestehenden Datenbanken in den teilnehmenden Zentren bezogen werden.
2. Kontrollgruppe: Patienten, die bei Bewusstsein sind (GCS=15) und deren neurologischer Status bei Aufnahme bekannt und gut ist. Dies wird die Kontrollgruppe für das spektralbasierte Vorhersagemodell sein und den Goldstandard für die Vorhersage von FNP setzen.

Ethik:

Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Hospital Clínico San Carlos genehmigt, was der Deklaration von Helsinki entspricht. Jeder Patient wird aufgefordert, vor der Aufnahme in die Studie die Einverständniserklärung zu unterschreiben. Wenn es aufgrund des Zustands des Patienten nicht möglich ist, eine unterschriebene Einverständniserklärung einzuholen, wird diese von den nächsten Angehörigen verlangt. Potenzielle Patienten werden gebeten, die Einverständniserklärung bei der Aufnahme ins Krankenhaus zu unterzeichnen, während retrospektive Patienten/Angehörige die Einverständniserklärung zum Zeitpunkt des Nachsorgekontakts unterzeichnen. Der Hauptforscher in jedem teilnehmenden Zentrum ist gemäß geltendem spanischem Recht für die Beschaffung und Aufbewahrung vor Ort verantwortlich.

Entscheidungen zum Absetzen der erweiterten Lebenserhaltung werden vom verantwortlichen Arzt geleitet und mit Vertretern gemäß institutionellen Standards besprochen, ohne dass das Untersuchungsteam in irgendeiner Weise eingreift.

Geeignete Patienten müssen alle Einschlusskriterien erfüllen. Es gelten auch Ausschlusskriterien.

Temperaturmanagement bei komatösen Überlebenden nach Herzstillstand aufgrund von Kammerflimmern:

Patienten, die in die Studiengruppe aufgenommen werden, müssen sich mindestens 24 Stunden lang einer therapeutischen leichten Hypothermie (Zieltemperatur 32 bis 34 ° C) oder kontrollierter Normothermie (Zieltemperatur 36 ° C) gemäß dem Protokoll der Einrichtung unterzogen haben, sofern dies den aktuellen Anforderungen entspricht. Von der routinemäßigen Anwendung einer präklinischen oder innerklinischen Kühlung während der Herz-Lungen-Wiederbelebung mit schneller Infusion großer Mengen kalter intravenöser Flüssigkeit wird abgeraten, da keine Evidenz zur Verbesserung des neurologischen Ergebnisses oder der Mortalität vorliegt. Wiederaufwärmstrategien (z. passive oder aktive Wiedererwärmung) sind je nach institutionellen Standards offen. Sedierung, medikamentöse Lähmung bei maschineller Beatmung, der Einsatz von Herz-Kreislauf-Medikamenten, Stützgeräten oder sonstige intensivmedizinische Therapien bleiben den Kriterien der behandelnden Ärzte überlassen.

Datenerfassung und Spektralanalyse von VF-Kurven:

Alle Daten, entweder aus der prospektiven oder der retrospektiven Kohorte, werden von einzelnen Prüfern in jedem Zentrum in ein elektronisches Fallberichtsformular (eCRF) eingegeben. Demografische und klinische Variablen werden aus allen verfügbaren Krankenakten und, wenn möglich, durch persönliche Gespräche erhoben. Klinische Variablen und Biomarker wie neuronenspezifische Enolase (höchster aufgezeichneter Wert), Elektroenzephalogramm, somatosensorisch evozierte Potenziale (N20-Komponente mit Medianusnervstimulation) und Bildgebung des Gehirns sollten, sofern verfügbar, in der prospektiven Kohorte erfasst werden. VF-Aufzeichnungen vor dem ersten DC-Schock werden mit handelsüblichen Desktop-Scannern (600 Punkte pro Zoll) gescannt und in den eCRF hochgeladen. Datenkonsistenz und -qualität werden wöchentlich von einem der Ermittler (M.M.B.) überwacht.

Gespeicherte EKG-Kurven in einem verschlüsselten digitalen Format werden wie an anderer Stelle beschrieben verarbeitet. Kurz gesagt wird die Digitalisierung unter Verwendung eines überwachten halbautomatischen Ansatzes durchgeführt, der auf der Auswahl des interessierenden Bereichs, der Histogramm-Schwellenwertbildung und Intensitätstransformationen basiert. Bis zu 5 s lange Segmente werden nach Segmentierung und Signalcodierung aus artefaktfreien VF-Aufzeichnungen extrahiert. Die Signale werden zwischen 1,5 und 40 Hz bandpassgefiltert. Zwei unabhängige Ermittler werden die Extraktionsqualität visuell überprüfen (J.G.Q und M.M.B). Die gemittelte spektrale Leistungsdichte wird bei jeder Frequenz unter Verwendung des nichtparametrischen Welch-Verfahrens zur Verwendung der schnellen Fourier-Transformation erhalten und für jeden Patienten auf die Spitzenleistung im 1,5–10-Hz-Band normalisiert. Dominante Frequenz (DF), die relative Leistung zwischen hohen und niedrigen Frequenzbändern (Grenzwert: 3,9 Hz) (HL-PSDR) und die relative Anzahl der spektralen Spitzen über und unter der 3,9-Hz-Schwelle mit einer Leistung über 40 % der Frequenz mit der höchsten Leistung (rHL-pKR) werden zusammen mit der Anzahl der DC-Schocks vor ROSC die Variablen sein, die verwendet werden, um einen vom Modell abgeleiteten Risikowert für die Ergebnisvorhersage zu erhalten. Prüfer, die für das klinische Ergebnis verblindet sind, führen die gesamte Datenanalyse, -extraktion und -quantifizierung mit maßgeschneiderten Skripten der MATLAB-Software (V. 2016b, The Mathworks). Die Ergebnisse einer solchen Analyse werden nicht an die behandelnden Ärzte und Ermittler vor Ort weitergegeben, um nicht in die Standardversorgung, Entscheidungsfindung und Ergebnisbewertung einzugreifen.

Ergebnisbewertung:

Das primäre klinische Ergebnis wird FNP während des Krankenhausaufenthalts sein. Alle Patienten werden anhand der Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC)-Ergebniskategorisierung von Hirnverletzungen gemäß den aktuellen Versorgungsstandards für die SCD-Beurteilung klassifiziert. Patienten werden als Patienten mit FNP angesehen, wenn sie auf der CPC-Skala 1 oder 2 erreichen (gute Leistung bzw. mäßige Behinderung). CPCs 3, 4 und 5 (schwere Behinderung, vegetativer Zustand bzw. Hirntod) werden als Nicht-FNP betrachtet. In der prospektiven Kohorte wird das neurologische Ergebnis auch mit der Mini-Mental-State-Untersuchung (MMSE) bestimmt. Der Schwellenwert in MMSE für normale kognitive Funktion ist 24/30, der als ergänzende neurologische Bewertung verwendet wird.

In der prospektiven Kohorte wird das neurologische Ergebnis vor der Entlassung aus dem Krankenhaus festgestellt. In der retrospektiven Kohorte erfolgt die Beurteilung anhand von Krankenakten und persönlichen Gesprächen mit dem Patienten oder seinen Angehörigen. Während der Nachsorge wird das neurologische Ergebnis prospektiv durch persönliche Gespräche bei allen Überlebenden beurteilt. Patienten innerhalb der prospektiven Kohorte werden 6 Monate nach dem Krankenhausaufenthalt untersucht. In der retrospektiven Kohorte findet die Nachsorge zum Zeitpunkt der Patientenaufnahme oder des Kontakts mit den Angehörigen des Patienten im Todesfall statt.

Die sekundären klinischen Ergebnisse sind das Überleben bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus sowie FNP und Überleben bei der Nachuntersuchung. Die Kontrollgruppe wird verwendet, um das Vorhersagemodell gegen eine Kohorte von Patienten mit bekannter FNP zu testen, in der das Modell auch FNP richtig vorhersagen sollte.

Stichprobengröße und Studienzeitplan:

Die Stichprobengröße wurde anhand der diagnostischen Leistung aus der zulassungsrelevanten Studie geschätzt. Das spektralbasierte Modell mit vier Variablen unter Verwendung von DF, HL-PkR, HL-PSDR und der Anzahl der vor ROSC abgegebenen Schocks zeigte eine diagnostische Sensitivität von 0,94. Auf der Suche nach einem Konfidenzintervall von 95 % und einer Präzision von 5 % und unter der Annahme, dass 61 % der Patienten gemäß unserer früheren Forschung FNP zeigen werden, müssen insgesamt 143 Personen (sowohl prospektive als auch retrospektive Kohorten), die für die Analyse geeignet sind, eingeschlossen werden.

Es wird geschätzt, dass jedes der oben genannten Zentren ~60 SCD pro Jahr erhält, aber nur etwa ein Viertel von ihnen wird die Einschlusskriterien erfüllen, nämlich VF als erster dokumentierter Rhythmus und Verfügbarkeit von EKG-Aufzeichnungen. Unter Berücksichtigung der Einbeziehung von 2 weiteren Zentren (die derzeit Protokollevaluierung durchführen), der Inzidenz jährlich neuer Fälle pro Krankenhaus und retrospektiver Fälle aus früheren Jahren wird die Stichprobengröße in einem Zeitrahmen von 30 Monaten erreicht. Letzteres umfasst die Nachbeobachtungszeit für die letzte Patientengruppe, die in die Studie aufgenommen wird. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Manuskripts hat das Startzentrum (Hospital Clínico San Carlos) bereits 60 Patienten bewertet, von denen 21 die Einschlusskriterien erfüllten und in die Studie aufgenommen wurden.

Statistische Analyse:

Patienten aus der Studiengruppe (prospektiv und retrospektiv) werden gemäß dem Risiko-Score kategorisiert, der aus dem multivariaten spektralbasierten Modell erhalten wird. Genauer gesagt werden Patienten wie folgt in vier Untergruppen für FNP kategorisiert: sehr hohe und hohe Wahrscheinlichkeit von FNP (erwartete FNP), niedrige und sehr niedrige Wahrscheinlichkeit von FNP (erwartete Nicht-FNP). Die vom Modell abgeleitete Kategorisierung wird mit klinischen Ergebnissen verglichen, um die Empfindlichkeit, Spezifität und Genauigkeit des Modells während des Krankenhausaufenthalts und der Nachsorge zu bewerten.

Um die klinische Relevanz des spektralbasierten Modells zu beurteilen, vergleichen die Forscher seine Leistung und Gesamtgenauigkeit mit einem Modell, das unter Verwendung der am stärksten assoziierten und klinisch relevanten Variablen erstellt wurde (z. höchster aufgezeichneter Wert für neuronenspezifische Enolase, somatosensorisch evozierte Potenziale) zum primären Endpunkt. Um ein klinisch-basiertes Vorhersagemodell zu entwickeln, wird jede der klinischen Variablen einer univariaten Analyse unterzogen, um ihre Assoziation mit FNP im Krankenhaus zu bewerten.

Die Normalverteilung der Variablen wird mit dem Shapiro-Wilk-Test bewertet. Die statistische Signifikanz wird je nach Bedarf durch den parametrischen Student-t-Test oder den nichtparametrischen Mann-Whitney-Test bewertet. Falls erforderlich, verwenden die Ermittler die Bonferroni-Korrektur für mehrere Vergleiche. Kategoriale Variablen und Perzentilvergleiche werden je nach Bedarf mit einem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test nach Fisher durchgeführt. Zweiseitiger p < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Variablen mit statistisch signifikanten Unterschieden und klinisch relevante Variablen werden gegen die Krankenhaus-FNP regressiert, indem ein schrittweiser rückwärtsgerichteter multivariater logistischer Regressionsansatz verwendet wird. Das klinisch-basierte Modell wird entwickelt, um FNP mit der höchstmöglichen Sensitivität und Spezifität vorherzusagen, indem die minimale Anzahl von Variablen verwendet wird, die die beste Leistung und Vorhersagegenauigkeit garantieren.