Wartość prognostyczna analizy spektralnej migotania komór w przypadku nagłej śmierci sercowej (AWAKE)

Projekt próbny:

Badanie AWAKE to wieloośrodkowe badanie obserwacyjne zainicjowane przez badaczy, obecnie prowadzone w 4 ośrodkach w Hiszpanii (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real i Hospital Universitario Gregorio Marañón) i otwarte dla większej liczby uczestników szpitale. W badaniu wezmą udział tylko szpitale trzeciego stopnia, posiadające duże doświadczenie w leczeniu SCD i opiece poresuscytacyjnej. Wszystkie z nich muszą mieć na miejscu 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu dostępność do przezskórnej interwencji wieńcowej oraz oddziałów intensywnej terapii, w których pracują kardiolodzy i/lub specjaliści intensywnej opieki. Ta selektywna rekrutacja ośrodków jest poparta najnowszymi danymi sugerującymi, że bezpośrednie przyjęcie do inwazyjnych ośrodków kardiologicznych wiąże się z niższą śmiertelnością u pacjentów z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia (OHCA).

Kolejni pacjenci przyjmowani do szpitala po pozaszpitalnym lub wewnątrzszpitalnym zatrzymaniu krążenia z powodu migotania komór zostaną zarejestrowani i przebadani pod kątem potencjalnego włączenia do badania. Pacjenci zostaną podzieleni na jedną z dwóch grup:

1. Grupa badana: osoby, które przeżyły śpiączkę (GCS ≤8) po RoSC i u których rokowanie neurologiczne jest nieznane w chwili przyjęcia. Ta grupa jest podzielona na kohortę prospektywną (nowe przyjęcia) i retrospektywną, w której przypadki będą pozyskiwane z istniejących baz danych w uczestniczących ośrodkach.
2. Grupa kontrolna: pacjenci przytomni (GCS=15), których stan neurologiczny jest znany i dobry przy przyjęciu. Będzie to grupa kontrolna dla modelu predykcyjnego opartego na widmach, ustanawiająca złoty standard przewidywania FNP.

Etyka:

Protokół badania został zatwierdzony przez komisję etyczną Szpitala Clínico San Carlos, co jest zgodne z Deklaracją Helsińską. Każdy pacjent zostanie poproszony o podpisanie świadomej zgody przed włączeniem do badania. Jeżeli stan pacjenta uniemożliwia uzyskanie podpisanej świadomej zgody, zostanie ona zwrócona do najbliższej rodziny. Potencjalni pacjenci zostaną poproszeni o podpisanie świadomej zgody podczas przyjęcia do szpitala, podczas gdy retrospektywni pacjenci/krewni podpiszą świadomą zgodę w czasie kontaktu kontrolnego. Główny badacz w każdym uczestniczącym ośrodku będzie odpowiedzialny za jego uzyskanie i przechowywanie na miejscu zgodnie z obowiązującym prawem hiszpańskim.

Decyzje o wycofaniu zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych będą podejmowane przez lekarza prowadzącego i omawiane z przedstawicielami zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, bez jakiejkolwiek interwencji ze strony zespołu dochodzeniowego.

Kwalifikujący się pacjenci będą musieli spełnić wszystkie kryteria włączenia. Obowiązują również kryteria wykluczenia.

Zarządzanie temperaturą u osób, które przeżyły śpiączkę po zatrzymaniu krążenia z powodu migotania komór:

Pacjenci zakwalifikowani do grupy badanej musieli przejść terapeutyczną łagodną hipotermię (temperatura docelowa 32-34ºC) lub normotermię kontrolowaną (temperatura docelowa 36ºC) przez co najmniej 24 godziny zgodnie z protokołem placówki, o ile jest to zgodne z obowiązującymi wymogami. Rutynowe stosowanie chłodzenia przedszpitalnego lub wewnątrzszpitalnego podczas resuscytacji krążeniowo-oddechowej z szybkim wlewem dużych objętości zimnego płynu dożylnego jest odradzane ze względu na brak dowodów na poprawę wyników neurologicznych lub śmiertelność. Strategie rozgrzewania (np. bierne lub aktywne podgrzewanie) są otwarte w zależności od standardów instytucjonalnych. Sedacja, paraliż polekowy podczas wentylacji mechanicznej, stosowanie leków sercowo-naczyniowych, urządzeń podtrzymujących lub jakakolwiek inna intensywna terapia pozostaje w gestii lekarzy prowadzących.

Gromadzenie danych i analiza spektralna zapisów VF:

Wszystkie dane, zarówno z kohorty prospektywnej, jak i retrospektywnej, zostaną wprowadzone do elektronicznego formularza opisu przypadku (eCRF) przez indywidualnych badaczy w każdym ośrodku. Zmienne demograficzne i kliniczne zostaną uzyskane z całej dostępnej dokumentacji medycznej oraz, jeśli to możliwe, z wywiadu osobistego. Zmienne kliniczne i biomarkery, takie jak specyficzna dla neuronów enolaza (najwyższa zarejestrowana wartość), elektroencefalogram, somatosensoryczne potencjały wywołane (komponent N20 ze stymulacją nerwu pośrodkowego) i obrazowanie mózgu zachęcają do zebrania ich w prospektywnej kohorcie, jeśli są dostępne. Nagrania VF przed pierwszym wyładowaniem prądem stałym zostaną zeskanowane przy użyciu komercyjnych skanerów biurkowych (600 punktów na cal) i przesłane do eCRF. Spójność i jakość danych będzie co tydzień monitorowana przez jednego z badaczy (MMB).

Przechowywane zapisy EKG w skodyfikowanym formacie cyfrowym będą przetwarzane zgodnie z innymi informacjami. W skrócie, digitalizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu nadzorowanego półautomatycznego podejścia opartego na wyborze obszaru zainteresowania, progowaniu histogramu i transformacjach intensywności. Segmenty o długości do 5 sekund są wyodrębniane po segmentacji i kodowaniu sygnału z wolnych od artefaktów zapisów VF. Sygnały są filtrowane środkowoprzepustowo w zakresie od 1,5 do 40 Hz. Dwóch niezależnych badaczy dokona wizualnej kontroli jakości ekstrakcji (J.G.Q i M.M.B). Uśredniona widmowa gęstość mocy zostanie uzyskana dla każdej częstotliwości przy użyciu nieparametrycznej metody Welcha z użyciem szybkiej transformaty Fouriera i znormalizowana do mocy szczytowej w paśmie 1,5-10 Hz dla każdego pacjenta. Częstotliwość dominująca (DF), względna moc między pasmami wysokich i niskich częstotliwości (odcięcie: 3,9 Hz) (HL-PSDR) oraz względna liczba pików widmowych powyżej i poniżej progu 3,9 Hz przy mocy powyżej 40% częstotliwości z najwyższą mocą (rHL-pKR), wraz z liczbą wyładowań DC przed ROSC, będą zmiennymi używanymi do uzyskania wyniku ryzyka opartego na modelu do przewidywania wyniku. Badacze nie znający wyników klinicznych przeprowadzą wszystkie analizy danych, ekstrakcję i ocenę ilościową przy użyciu niestandardowych skryptów oprogramowania MATLAB (V. 2016b, Matematyka). Wyniki takiej analizy nie zostaną ujawnione lekarzom prowadzącym leczenie ani badaczom na miejscu, aby nie ingerować w standardową opiekę, podejmowanie decyzji i ocenę wyników.

Ocena wyników:

Pierwszorzędowym wynikiem klinicznym będzie FNP podczas hospitalizacji. Wszyscy pacjenci zostaną sklasyfikowani przy użyciu kategoryzacji wyników uszkodzenia mózgu Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC), zgodnie z aktualnymi standardami opieki nad oceną SCD. Uznaje się, że pacjenci mają FNP, jeśli uzyskają 1 lub 2 punkty w skali CPC (odpowiednio dobre wyniki i umiarkowana niepełnosprawność). CPC 3, 4 i 5 (odpowiednio ciężka niepełnosprawność, stan wegetatywny i śmierć mózgu) zostaną uznane za nie-FNP. W kohorcie prospektywnej wynik neurologiczny zostanie również określony za pomocą mini-oceny stanu psychicznego (MMSE). Wartość progowa w MMSE dla prawidłowych funkcji poznawczych wynosi 24/30, co posłuży jako uzupełniająca ocena neurologiczna.

W kohorcie prospektywnej wynik neurologiczny zostanie ustalony przed wypisem ze szpitala. W kohorcie retrospektywnej ocena zostanie przeprowadzona przy użyciu dokumentacji medycznej i wywiadów osobistych z pacjentem lub jego krewnymi. Podczas obserwacji wyniki neurologiczne zostaną ocenione prospektywnie na podstawie osobistego wywiadu u wszystkich osób, które przeżyły. Pacjenci z prospektywnej kohorty zostaną poddani ocenie 6 miesięcy po hospitalizacji. W kohorcie retrospektywnej obserwacja będzie miała miejsce w momencie włączenia pacjenta lub kontaktu z bliskimi pacjenta w przypadku zgonu.

Drugorzędowymi wynikami klinicznymi będą przeżycie do wypisu ze szpitala oraz FNP i przeżycie podczas obserwacji. Grupa kontrolna zostanie wykorzystana do przetestowania modelu predykcyjnego na kohorcie pacjentów ze znanym FNP, w której model powinien również prawidłowo przewidywać FNP.

Wielkość próby i harmonogram badania:

Wielkość próby oszacowano na podstawie skuteczności diagnostycznej uzyskanej w badaniu kluczowym. Widmowy czterozmienny model wykorzystujący DF, HL-PkR, HL-PSDR oraz liczbę wyładowań dostarczonych przed ROSC wykazał czułość diagnostyczną 0,94. Poszukując 95% przedziału ufności i 5% precyzji oraz zakładając, że 61% pacjentów wykaże FNP zgodnie z naszymi poprzednimi badaniami, należy uwzględnić łącznie 143 osoby (zarówno prospektywne, jak i retrospektywne kohorty) odpowiednie do analizy.

Szacuje się, że każdy z wyżej wymienionych ośrodków otrzymuje około 60 SCD rocznie, ale tylko około jedna czwarta z nich spełni kryteria włączenia, a mianowicie VF jako pierwszy udokumentowany rytm i dostępność zapisu EKG. Biorąc pod uwagę włączenie 2 kolejnych ośrodków (obecnie przeprowadzających ocenę protokołu), występowanie nowych przypadków rocznie na szpital oraz retrospektywne przypadki z poprzednich lat, wielkość próby zostanie osiągnięta w przedziale czasowym 30 miesięcy. Ta ostatnia obejmuje okres obserwacji ostatniej grupy pacjentów, którzy zostaną włączeni do badania. W chwili pisania tego manuskryptu ośrodek początkowy (Hospital Clínico San Carlos) ocenił już 60 pacjentów, z których 21 spełniło kryteria włączenia i zostało włączonych do badania.

Analiza statystyczna:

Pacjenci z grupy badanej (prospektywni i retrospektywni) zostaną podzieleni na kategorie zgodnie z oceną ryzyka uzyskaną z wielowymiarowego modelu spektralnego. Dokładniej, pacjenci zostaną podzieleni na cztery podzbiory FNP w następujący sposób: bardzo wysokie i wysokie prawdopodobieństwo FNP (oczekiwana FNP), niskie i bardzo niskie prawdopodobieństwo FNP (oczekiwana nie-FNP). Kategoryzacja oparta na modelu zostanie porównana z wynikami klinicznymi w celu oceny czułości, swoistości i dokładności modelu podczas hospitalizacji i obserwacji.

W celu oceny przydatności klinicznej modelu opartego na widmach badacze porównają jego skuteczność i ogólną dokładność z modelem zbudowanym przy użyciu najbardziej powiązanych i istotnych klinicznie zmiennych (np. najwyższą zarejestrowaną wartość enolazy swoistej dla neuronów, wywołanych potencjałów somatosensorycznych) do pierwotnego wyniku. Aby opracować kliniczny model predykcyjny, każda ze zmiennych klinicznych zostanie poddana analizie jednoczynnikowej w celu oceny jej związku z wewnątrzszpitalnym FNP.

Rozkład normalny zmiennych zostanie oceniony za pomocą testu Shapiro-Wilka. Istotność statystyczna zostanie oceniona odpowiednio za pomocą parametrycznego testu t-Studenta lub nieparametrycznego testu Manna-Whitneya. Jeśli to konieczne, badacze zastosują poprawkę Bonferroniego do wielokrotnych porównań. Zmienne kategoryczne i porównania percentylowe zostaną przeprowadzone przy użyciu odpowiednio testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Dwustronne p<0,05 zostanie uznane za istotne statystycznie. Zmienne ze statystycznie istotnymi różnicami i zmienne istotne klinicznie zostaną poddane regresji w stosunku do wewnątrzszpitalnego FNP przy użyciu stopniowej wstecznej wielowymiarowej regresji logistycznej. Model kliniczny zostanie opracowany w celu przewidywania FNP z najwyższą osiągalną czułością i specyficznością przy użyciu minimalnej liczby zmiennych, która gwarantuje najlepszą wydajność i dokładność predykcyjną.