Prognostisk værdi af ventrikulær fibrillationsspektralanalyse ved pludselig hjertedød (AWAKE)

Prøvedesign:

AWAKE forsøget er et investigator-initieret, multicenter, observationsforsøg, der i øjeblikket er i gang i 4 centre i Spanien (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real og Hospital Universitario Gregorio Marañón), og åbent for flere deltagere hospitaler. Kun tertiære hospitaler med omfattende ekspertise i håndtering af SCD og post-genoplivning vil deltage i forsøget. Alle af dem er forpligtet til at have on-site 24 timer i døgnet, 7 dage om ugen til rådighed for perkutan koronar intervention, og kritiske afdelinger bemandet af kardiologer og/eller kritiske specialister. Denne selektive centerrekruttering understøttes af nyere data, der tyder på, at direkte indlæggelse på invasive hjertecentre er forbundet med lavere dødelighed hos patienter med hjertestop uden for hospitalet (OHCA).

Konsekutive patienter indlagt på hospitalet efter ude eller hospitals hjertestop på grund af VF vil blive registreret og screenet for potentiel inklusion i undersøgelsen. Patienter vil blive klassificeret i en af ​​to grupper:

1. Undersøgelsesgruppe: komatøse overlevende (GCS ≤8) efter RoSC og hos hvem neurologisk prognose er ukendt på indlæggelsestidspunktet. Denne gruppe er opdelt i en prospektiv kohorte (nye optagelser) og en retrospektiv, hvor tilfælde vil blive hentet fra eksisterende databaser i de deltagende centre.
2. Kontrolgruppe: patienter, der er ved bevidsthed (GCS=15), og hvis neurologiske status er kendt og god ved indlæggelse. Dette vil være kontrolgruppen for den spektralbaserede prædiktive model, der sætter guldstandarden for forudsigelse af FNP.

Etik:

Studieprotokollen er godkendt af den etiske komité på Hospital Clínico San Carlos, hvilket er i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Hver patient vil blive bedt om at underskrive det informerede samtykke, før de indgår i forsøget. Hvis patientens tilstand gør det umuligt at indhente et underskrevet informeret samtykke, vil det blive anmodet om det til deres pårørende. Potentielle patienter vil blive bedt om at underskrive det informerede samtykke under hospitalsindlæggelsen, mens retrospektive patienter/pårørende vil underskrive det informerede samtykke ved opfølgningskontakt. Hovedefterforskeren på hvert deltagende center vil være ansvarlig for dets fremskaffelse og opbevaring på stedet i henhold til gældende spansk lov.

Beslutninger om at trække avanceret livsstøtte tilbage vil blive ledet af den ansvarlige læge og diskuteret med repræsentanter i henhold til institutionelle standarder, uden nogen som helst indgriben fra undersøgelsesholdet.

Kvalificerede patienter skal opfylde alle inklusionskriterierne. Eksklusionskriterier vil også gælde.

Temperaturstyring hos komatøse overlevende efter hjertestop på grund af ventrikulær fibrillation:

Patienter inkluderet i undersøgelsesgruppen skal have gennemgået terapeutisk mild hypotermi (måltemperatur 32 til 34ºC) eller kontrolleret normotermi (måltemperatur 36ºC) i mindst 24 timer i henhold til institutionsprotokollen, så længe det er i overensstemmelse med gældende krav. Rutinemæssig brug af præhospital eller hospitalskøling under kardiopulmonal genoplivning med hurtig infusion af store mængder kold intravenøs væske frarådes på grund af manglende evidens for at forbedre neurologisk resultat eller dødelighed. Genopvarmningsstrategier (f.eks. passiv eller aktiv genopvarmning) er åbne afhængigt af institutionelle standarder. Sedation, lægemiddelinduceret lammelse under mekanisk ventilation, brugen af ​​kardiovaskulære lægemidler, støtteapparater eller enhver anden intensivbehandling er overladt til de behandlende lægers kriterier.

Dataindsamling og spektralanalyse af VF-sporinger:

Alle data, enten fra den potentielle eller retrospektive kohorte, vil blive indtastet i en elektronisk sagsrapportformular (eCRF) af individuelle efterforskere på hvert center. Demografiske og kliniske variabler vil blive indhentet fra alle tilgængelige lægejournaler og ved personligt interview, hvis det er muligt. Kliniske variabler og biomarkører som neuronspecifik enolase (højeste registrerede værdi), elektroencefalogram, somatosensoriske fremkaldte potentialer (N20-komponent med median nervestimulation) og hjernebilleddannelse er opmuntrende til at blive indsamlet i den potentielle kohorte, hvis den er tilgængelig. VF-optagelser før det første DC-chok vil blive scannet ved hjælp af kommercielle desktop-scannere (600 punkter pr. tomme) og uploadet til eCRF. Datakonsistens og kvalitet vil blive overvåget ugentligt af en af ​​efterforskerne (M.M.B).

Lagrede EKG-spor i et kodificeret digitalt format vil blive behandlet som rapporteret andetsteds. Kort fortalt vil digitalisering blive udført ved hjælp af en overvåget semi-automatisk tilgang baseret på valg af interesseområde, histogramtærskelværdi og intensitetstransformationer. Op til 5 sek. lange segmenter udvindes efter segmentering og signalkodificering fra artefaktfri VF-sporing. Signaler er båndpasfiltreret mellem 1,5 og 40 Hz. To uafhængige efterforskere vil visuelt inspicere ekstraktionskvaliteten (J.G.Q og M.M.B). Gennemsnitlig effektspektraltæthed vil blive opnået ved hver frekvens ved hjælp af den ikke-parametriske Welch-metode til brug af hurtig Fourier-transformation og normaliseret til spidseffekten i 1,5-10 Hz-båndet for hver patient. Dominant frekvens (DF), den relative effekt mellem høj- og lavfrekvensbånd (cut-off: 3,9 Hz) (HL-PSDR), og det relative antal spektrale toppe over og under tærsklen på 3,9 Hz med effekt over 40 % af frekvensen med den højeste effekt (rHL-pKR) vil sammen med antallet af DC-chok før ROSC være de variabler, der bruges til at opnå en modelafledt risikoscore for udfaldsforudsigelse. Efterforskere, der er blindet for kliniske resultater, vil udføre al dataanalyse, ekstraktion og kvantificering ved hjælp af specialfremstillede scripts af MATLAB-software (V. 2016b, The Mathworks). Resultaterne af en sådan analyse vil ikke blive videregivet til de behandlende læger og stedets efterforskere, for ikke at blande sig i standardbehandling, beslutningstagning og resultatvurdering.

Resultatvurdering:

Det primære kliniske resultat vil være FNP under indlæggelse. Alle patienter vil blive klassificeret ved hjælp af Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC) udfaldskategorisering af hjerneskade i henhold til de nuværende standarder for pleje til SCD-vurdering. Patienter vil blive anset for at have FNP, hvis de scorer 1 eller 2 i CPC-skalaen (henholdsvis god præstation og moderat handicap). CPC'er 3, 4 og 5 (henholdsvis alvorlig funktionsnedsættelse, vegetativ tilstand og hjernedød) vil blive betragtet som en ikke-FNP. I den prospektive kohorte vil neurologiske udfald også blive bestemt ved hjælp af den mini-mentale tilstandsundersøgelse (MMSE). Tærskelværdien i MMSE for normal kognitiv funktion er 24/30, hvilket vil blive brugt som komplementær neurologisk evaluering.

I den prospektive kohorte vil neurologiske udfald blive fastlagt før udskrivelse. I den retrospektive kohorte vil vurderingen ske ved hjælp af journaler og personlige samtaler med patient eller pårørende. Under opfølgningen vil det neurologiske resultat blive vurderet prospektivt ved personligt interview hos alle overlevende. Patienter inden for den potentielle kohorte vil blive evalueret 6 måneder efter indlæggelse. I den retrospektive kohorte vil opfølgningen finde sted ved patientindskrivning eller kontakt med patientens pårørende i tilfælde af død.

De sekundære kliniske resultater vil være overlevelse til hospitalsudskrivning og FNP og overlevelse ved opfølgning. Kontrolgruppen vil blive brugt til at teste den prædiktive model mod en kohorte af patienter med kendt FNP, hvor modellen også skulle forudsige FNP korrekt.

Prøvestørrelse og studietidslinje:

Prøvestørrelsen blev estimeret ved hjælp af den diagnostiske ydeevne opnået fra det pivotale studie. Den spektralbaserede model med fire variable ved hjælp af DF, HL-PkR, HL-PSDR og antallet af stød leveret før ROSC, viste en diagnostisk følsomhed på 0,94. Leder vi efter et 95 % konfidensinterval og 5 % præcision og antager, at 61 % patienter vil vise FNP ifølge vores tidligere forskning, skal i alt 143 individer (både prospektive og retrospektive kohorter) egnede til analyse inkluderes.

Det anslås, at hvert af de førnævnte centre modtager ~60 SCD om året, men kun omkring en fjerdedel af dem vil opfylde inklusionskriterierne, nemlig VF som første dokumenterede rytme og tilgængelighed af EKG-sporing. I betragtning af inklusion af yderligere 2 centre (igangværende protokolevaluering), forekomsten af ​​årlige nye tilfælde pr. hospital og retrospektive tilfælde fra tidligere år, vil stikprøvestørrelsen blive opnået inden for en tidsramme på 30 måneder. Sidstnævnte omfatter opfølgningsperioden for den sidste gruppe patienter, der vil blive indskrevet i undersøgelsen. Da dette manuskript blev skrevet, har startcentret (Hospital Clínico San Carlos) allerede evalueret 60 patienter, hvoraf 21 opfyldte inklusionskriterierne og er tilmeldt forsøget.

Statistisk analyse:

Patienter fra undersøgelsesgruppen (prospektive og retrospektive) vil blive kategoriseret i henhold til risikoscore opnået fra den multivariate spektral-baserede model. Mere specifikt vil patienter blive kategoriseret inden for fire undergrupper for FNP som følger: meget høj og høj sandsynlighed for FNP (forventet FNP), lav og meget lav sandsynlighed for FNP (forventet ikke-FNP). Modelafledt kategorisering vil blive sammenlignet med kliniske resultater for at vurdere modellens sensitivitet, specificitet og nøjagtighed under indlæggelse og opfølgning.

For at vurdere den kliniske relevans af den spektralbaserede model vil efterforskerne sammenligne dens ydeevne og overordnede nøjagtighed med en model bygget ved hjælp af de mest associerede og klinisk relevante variabler (f. højeste registrerede værdi af neuronspecifik enolase, somatosensorisk fremkaldte potentialer) til det primære resultat. For at udvikle en klinisk-baseret prædiktiv model vil hver af de kliniske variabler gennemgå univariat analyse for at evaluere deres sammenhæng med FNP på hospitalet.

Normalfordelingen af ​​variable vil blive vurderet med Shapiro-Wilk testen. Statistisk signifikans vil blive vurderet af den parametriske Students t-test eller den ikke-parametriske Mann-Whitney-test, alt efter hvad der er relevant. Om nødvendigt vil efterforskerne bruge Bonferroni-korrektion til flere sammenligninger. Kategoriske variabler og percentilsammenligninger vil blive udført ved hjælp af en Chi-kvadrattest eller Fishers eksakte test, alt efter hvad der er relevant. Tosidet p<0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Variabler med statistisk signifikante forskelle og klinisk relevante variabler vil blive regresseret ud mod hospitals-FNP ved at bruge en trinvis baglæns multivariat logistisk regressionstilgang. Den klinisk baserede model vil blive udviklet til at forudsige FNP med den højest opnåelige sensitivitet og specificitet ved at bruge det mindste antal variabler, der garanterer den bedste ydeevne og prædiktive nøjagtighed.