心室颤动频谱分析对心源性猝死的预后价值 (AWAKE)

试验设计：

AWAKE 试验是一项由研究者发起的多中心观察性试验，目前正在西班牙的 4 个中心（Hospital Clínico San Carlos、Hospital Universitario La Paz、Hospital General Universitario de Ciudad Real 和 Hospital Universitario Gregorio Marañón）进行，并向更多参与者开放医院。 只有在 SCD 管理和复苏后护理方面具有丰富专业知识的三级医院才会参与该试验。 他们都需要每周 7 天、每天 24 小时在现场进行经皮冠状动脉介入治疗，并配备由心脏病专家和/或重症监护专家组成的重症监护病房。 最近的数据支持这种选择性中心招募，这些数据表明直接进入有创心脏中心与院外心脏骤停 (OHCA) 患者的死亡率较低有关。

由于 VF 在院外或院内心脏骤停后连续入院的患者将被登记并筛选是否有可能纳入研究。 患者将被分为两组：

1. 研究组：RoSC 后昏迷的幸存者 (GCS ≤8)，入院时神经学预后未知。 该组分为前瞻性队列（新入院）和回顾性队列，其中病例将从参与中心的现有数据库中获取。
2. 对照组：有意识（GCS=15）且神经状态已知且入院时良好的患者。 这将是基于光谱的预测模型的对照组，为预测 FNP 设定了黄金标准。

伦理：

该研究方案已获得圣卡洛斯医院伦理委员会的批准，符合赫尔辛基宣言。 在纳入试验之前，将要求每位患者签署知情同意书。 如果患者的情况使其无法获得签署的知情同意书，将要求其近亲提供。 前瞻性患者入院时需签署知情同意书，回顾性患者/亲属需在随访时签署知情同意书。 根据西班牙现行法律，每个参与中心的主要调查员将负责其现场获取和存储。

撤回高级生命支持的决定将由主管医师领导，并根据机构标准与代表讨论，调查小组不会进行任何干预。

符合条件的患者将需要满足所有的纳入标准。 排除标准也将适用。

心室颤动导致心脏骤停后昏迷幸存者的体温管理：

纳入研究组的患者必须根据机构方案接受治疗性亚低温（目标温度 32 至 34ºC）或控制性常温（目标温度 36ºC）至少 24 小时，只要符合当前要求即可。 由于缺乏改善神经预后或死亡率的证据，不鼓励在心肺复苏期间常规使用院前或院内降温并快速输注大量冷静脉输液。 复温策略（例如 被动或主动复温）根据机构标准开放。 镇静、机械通气期间药物引起的麻痹、使用心血管药物、支持装置或任何其他重症监护治疗均由主治医师确定。

VF 描记的数据收集和频谱分析：

来自前瞻性或回顾性队列的所有数据都将由每个中心的个别研究人员输入电子病例报告表 (eCRF)。 如果可能，将从所有可用的医疗记录和面对面访谈中获得人口统计学和临床​​变量。 鼓励在前瞻性队列中收集临床变量和生物标志物，如神经元特异性烯醇化酶（最高记录值）、脑电图、体感诱发电位（正中神经刺激的 N20 成分）和脑成像。 第一次直流电击前的 VF 记录将使用商业桌面扫描仪（每英寸 600 点）进行扫描并上传到 eCRF。 数据一致性和质量将由一名调查员 (M.M.B) 每周进行监测。

以编码数字格式存储的心电图轨迹将按照其他地方的报告进行处理。 简而言之，将使用基于感兴趣区域选择、直方图阈值化和强度转换的监督式半自动方法进行数字化。 在从无伪影 VF 跟踪中进行分割和信号编码后，最多可提取 5 秒长的片段。 信号在 1.5 和 40 Hz 之间进行带通滤波。 两名独立调查员将目视检查提取质量（J.G.Q 和 M.M.B）。 将使用非参数 Welch 方法在每个频率获得平均功率谱密度，以使用快速傅立叶变换并归一化为每个患者在 1.5-10 Hz 频带中的峰值功率。 主频率 (DF)、高低频段之间的相对功率（截止：3.9 Hz）(HL-PSDR)，以及高于和低于 3.9 Hz 阈值且功率高于频率 40% 的频谱峰值的相对数量具有最高功率 (rHL-pKR) 以及 ROSC 之前的直流电击次数的变量将是用于获得模型衍生的风险评分以预测结果的变量。 对临床结果不知情的研究人员将使用 MATLAB 软件的定制脚本 (V. 2016b，数学作品）。 此类分析的结果不会透露给主治医师和现场调查人员，也不会干预标准护理、决策制定和结果评估。

结果评估：

主要临床结果将是住院期间的 FNP。 根据当前的 SCD 评估护理标准，将使用匹兹堡大脑性能分类 (CPC) 对脑损伤的结果分类对所有患者进行分类。 如果患者在 CPC 量表中得分为 1 或 2（分别为良好表现和中度残疾），则他们将被视为患有 FNP。 CPC 3、4 和 5（分别为严重残疾、植物人状态和脑死亡）将被视为非 FNP。 在前瞻性队列中，还将使用简易精神状态检查 (MMSE) 确定神经学结果。 MMSE 中正常认知功能的阈值为 24/30，将用作补充神经学评估。

在前瞻性队列中，神经学结果将在出院前确定。 在回顾性队列中，评估将使用病历和与患者或亲属的面对面访谈来完成。 在随访期间，神经学结果将通过面对面采访所有幸存者进行前瞻性评估。 前瞻性队列中的患者将在住院后 6 个月接受评估。 在回顾性队列中，随访将在患者登记或与患者亲属联系时进行，以防死亡。

次要临床结果将是出院存活率、FNP 和随访存活率。 对照组将用于针对一组已知 FNP 的患者测试预测模型，其中模型还应正确预测 FNP。

样本量和研究时间表：

使用从关键研究中获得的诊断性能来估计样本量。 使用 DF、HL-PkR、HL-PSDR 和 ROSC 之前传递的电击次数的基于频谱的四变量模型显示诊断灵敏度为 0.94。 寻找 95% 的置信区间和 5% 的精确度，并假设 61% 的患者将根据我们之前的研究显示 FNP，则必须包括总共 143 个适合分析的个体（前瞻性和回顾性队列）。

据估计，上述每个中心每年收到约 60 个 SCD，但其中只有大约四分之一符合纳入标准，即 VF 作为第一个记录的心律和 ECG 追踪可用性。 考虑到再纳入 2 个中心（目前正在进行方案评估）、每家医院的年度新病例发生率和前几年的回顾性病例，样本量将在 30 个月的时间范围内达到。 后者包括将参加研究的最后一组患者的随访期。 截至撰写本手稿时，起始中心（Hospital Clínico San Carlos）已经对 60 名患者进行了评估，其中 21 名患者符合纳入标准并参加了试验。

统计分析：

来自研究组（前瞻性和回顾性）的患者将根据从多变量光谱模型获得的风险评分进行分类。 更具体地说，患者将被分为 FNP 的四个子集，如下所示：非常高和高概率的 FNP（预期的 FNP），低和非常低的 FNP 概率（预期的非 FNP）。 将模型衍生的分类与临床结果进行比较，以评估模型在住院和随访期间的敏感性、特异性和准确性。

为了评估基于光谱的模型的临床相关性，研究人员将其性能和整体准确性与使用最相关和临床相关变量（例如 神经元特异性烯醇化酶、体感诱发电位）对主要结果的最高记录值。 为了开发基于临床的预测模型，每个临床变量都将进行单变量分析，以评估其与院内 FNP 的关联。

变量的正态分布将通过 Shapiro-Wilk 检验进行评估。 统计显着性将通过参数学生 t 检验或非参数 Mann-Whitney 检验（视情况而定）进行评估。 如有必要，研究者将使用 Bonferroni 校正进行多重比较。 分类变量和百分位数比较将酌情使用卡方检验或 Fisher 精确检验进行。 双侧 p<0.05 将被认为具有统计学意义。 具有统计显着差异的变量和临床相关变量将通过使用逐步向后多元逻辑回归方法针对院内 FNP 进行回归。 将开发基于临床的模型，以通过使用保证最佳性能和预测准确性的最少数量的变量来预测具有最高灵敏度和特异性的 FNP。