Prognostische waarde van ventriculaire fibrillatiespectrale analyse bij plotselinge hartdood (AWAKE)

Proefopzet:

De AWAKE-studie is een door onderzoekers geïnitieerde, observatiestudie in meerdere centra die momenteel wordt uitgevoerd in 4 centra in Spanje (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real en Hospital Universitario Gregorio Marañón), en staat open voor meer deelnemers ziekenhuizen. Alleen tertiaire ziekenhuizen met uitgebreide expertise in het beheer van SCZ en post-reanimatiezorg zullen deelnemen aan het onderzoek. Ze moeten allemaal 24 uur per dag, 7 dagen per week ter plaatse beschikbaar zijn voor percutane coronaire interventie, en intensive care-afdelingen bemand door cardiologen en/of intensive care-specialisten. Deze selectieve werving van centra wordt ondersteund door recente gegevens die suggereren dat directe opname in invasieve hartcentra geassocieerd is met een lagere mortaliteit bij patiënten met een hartstilstand buiten het ziekenhuis (OHCA).

Opeenvolgende patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen na een hartstilstand buiten of binnen het ziekenhuis als gevolg van VF, zullen worden geregistreerd en gescreend op mogelijke opname in het onderzoek. Patiënten worden ingedeeld in een van twee groepen:

1. Studiegroep: comateuze overlevenden (GCS ≤8) na RoSC en bij wie de neurologische prognose op het moment van opname onbekend is. Deze groep is verdeeld in een prospectief cohort (nieuwe opnames) en een retrospectief cohort, waarbij casussen zullen worden verkregen uit bestaande databases in de deelnemende centra.
2. Controlegroep: patiënten die bij bewustzijn zijn (GCS=15) en waarvan de neurologische status bekend is en goed bij opname. Dit zal de controlegroep zijn voor het op spectraal gebaseerde voorspellende model en de gouden standaard bepalen voor het voorspellen van FNP.

Ethiek:

Het studieprotocol is goedgekeurd door de ethische commissie van Hospital Clínico San Carlos, in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Elke patiënt zal worden gevraagd om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen voordat hij wordt opgenomen in het onderzoek. Als de toestand van de patiënt het niet mogelijk maakt om een ​​ondertekende geïnformeerde toestemming te verkrijgen, zal deze worden gevraagd aan de nabestaanden. Potentiële patiënten zullen worden gevraagd om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen tijdens de ziekenhuisopname, terwijl retrospectieve patiënten/familieleden de geïnformeerde toestemming zullen ondertekenen op het moment van het vervolgcontact. De hoofdonderzoeker van elk deelnemend centrum zal verantwoordelijk zijn voor de verkrijging en opslag ter plaatse volgens de huidige Spaanse wetgeving.

Beslissingen om geavanceerde levensondersteuning stop te zetten worden geleid door de behandelend arts en besproken met vertegenwoordigers volgens de institutionele normen, zonder enige tussenkomst van het onderzoeksteam.

In aanmerking komende patiënten moeten aan alle inclusiecriteria voldoen. Uitsluitingscriteria zijn ook van toepassing.

Temperatuurbeheersing bij overlevenden van comateuze toestand na hartstilstand door ventrikelfibrilleren:

Patiënten die deel uitmaken van de onderzoeksgroep moeten volgens het protocol van de instelling minimaal 24 uur therapeutisch milde hypothermie (streeftemperatuur 32 tot 34 ºC) of gecontroleerde normothermie (streeftemperatuur 36 ºC) hebben ondergaan, zolang dit in overeenstemming is met de huidige vereisten. Routinematig gebruik van koeling vóór het ziekenhuis of in het ziekenhuis tijdens cardiopulmonale reanimatie met snelle infusie van grote hoeveelheden koude intraveneuze vloeistof wordt afgeraden, wegens gebrek aan bewijs om de neurologische uitkomst of mortaliteit te verbeteren. Opwarmstrategieën (bijv. passieve of actieve opwarming) zijn open afhankelijk van de institutionele normen. Sedatie, door medicijnen veroorzaakte verlamming tijdens mechanische beademing, het gebruik van cardiovasculaire medicijnen, hulpmiddelen of elke andere intensive care therapie wordt overgelaten aan de criteria van de behandelende artsen.

Gegevensverzameling en spectrale analyse van VF-tracings:

Alle gegevens, hetzij van het prospectieve of het retrospectieve cohort, zullen door individuele onderzoekers in elk centrum worden ingevoerd in een elektronisch Case Report Form (eCRF). Demografische en klinische variabelen zullen worden verkregen uit alle beschikbare medische dossiers en, indien mogelijk, door middel van een persoonlijk interview. Klinische variabelen en biomarkers zoals neuron-specifieke enolase (hoogste geregistreerde waarde), elektro-encefalogram, somatosensorische evoked potentials (N20-component met mediane zenuwstimulatie) en beeldvorming van de hersenen, zijn bemoedigend om te worden verzameld in het toekomstige cohort, indien beschikbaar. VF-opnamen voorafgaand aan de eerste DC-schok worden gescand met commerciële desktopscanners (600 dots per inch) en geüpload naar de eCRF. De consistentie en kwaliteit van de gegevens wordt wekelijks gecontroleerd door een van de onderzoekers (M.M.B).

Opgeslagen ECG-sporen in een gecodificeerd digitaal formaat worden verwerkt zoals elders vermeld. In het kort, digitalisering zal worden uitgevoerd met behulp van een gecontroleerde semi-automatische benadering op basis van selectie van interessegebieden, histogramdrempels en intensiteitstransformaties. Segmenten van maximaal 5 seconden worden geëxtraheerd na segmentatie en signaalcodering uit artefactvrije VF-tracings. Signalen worden banddoorlaat gefilterd tussen 1,5 en 40 Hz. Twee onafhankelijke onderzoekers zullen de extractiekwaliteit visueel inspecteren (J.G.Q en M.M.B). De gemiddelde spectrale vermogensdichtheid wordt verkregen bij elke frequentie met behulp van de niet-parametrische Welch-methode voor het gebruik van snelle Fourier-transformatie en genormaliseerd naar het piekvermogen in de 1,5-10 Hz-band voor elke patiënt. Dominante frequentie (DF), het relatieve vermogen tussen hoge en lage frequentiebanden (cut-off: 3,9 Hz) (HL-PSDR), en het relatieve aantal spectrale pieken boven en onder de drempel van 3,9 Hz met vermogen boven 40% van de frequentie met het hoogste vermogen (rHL-pKR), samen met het aantal DC-schokken vóór ROSC, zullen de variabelen zijn die worden gebruikt om een ​​van een model afgeleide risicoscore voor uitkomstvoorspelling te verkrijgen. Onderzoekers die blind zijn voor de klinische uitkomst zullen alle data-analyse, extractie en kwantificering uitvoeren met behulp van op maat gemaakte scripts van MATLAB-software (V. 2016b, The Mathworks). De resultaten van een dergelijke analyse zullen niet worden bekendgemaakt aan de behandelende artsen en locatieonderzoekers, om de standaardzorg, besluitvorming en uitkomstbeoordeling niet te verstoren.

Uitkomst beoordeling:

Het primaire klinische resultaat is FNP tijdens ziekenhuisopname. Alle patiënten zullen worden geclassificeerd met behulp van de Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC) uitkomstcategorisatie van hersenletsel, volgens de huidige zorgstandaarden voor SCD-beoordeling. Patiënten worden geacht FNP te hebben als ze 1 of 2 scoren op de CPC-schaal (respectievelijk goede prestaties en matige handicap). CPC's 3, 4 en 5 (respectievelijk ernstige handicap, vegetatieve toestand en hersendood) worden beschouwd als niet-FNP. In het prospectieve cohort zal ook de neurologische uitkomst worden bepaald met behulp van het mini-mental state onderzoek (MMSE). De drempelwaarde in MMSE voor normale cognitieve functie is 24/30, die zal worden gebruikt als aanvullende neurologische evaluatie.

In het prospectieve cohort zal de neurologische uitkomst worden vastgesteld vóór ontslag uit het ziekenhuis. In het retrospectieve cohort zal de beoordeling worden gedaan met behulp van medische dossiers en persoonlijke interviews met de patiënt of familieleden. Tijdens de follow-up zal de neurologische uitkomst prospectief worden beoordeeld door middel van een persoonlijk interview bij alle overlevenden. Patiënten binnen het prospectieve cohort zullen 6 maanden na ziekenhuisopname worden geëvalueerd. In het retrospectieve cohort vindt de follow-up plaats op het moment van patiëntinschrijving of contact met naasten van de patiënt, in geval van overlijden.

De secundaire klinische uitkomsten zijn overleving tot ontslag uit het ziekenhuis, en FNP en overleving bij de follow-up. De controlegroep zal worden gebruikt om het voorspellende model te toetsen aan een cohort patiënten met bekende FNP, waarbij het model ook FNP goed zou moeten voorspellen.

Steekproefomvang en studietijdlijn:

De steekproefomvang werd geschat aan de hand van de diagnostische prestaties verkregen uit het centrale onderzoek. Het op spectraal gebaseerde model met vier variabelen dat DF, HL-PkR , HL-PSDR en het aantal schokken vóór ROSC gebruikte, vertoonde een diagnostische sensitiviteit van 0,94. Op zoek naar een betrouwbaarheidsinterval van 95% en een precisie van 5%, en ervan uitgaande dat 61% van de patiënten FNP zal vertonen volgens ons eerdere onderzoek, moeten in totaal 143 personen (zowel prospectieve als retrospectieve cohorten) worden opgenomen die geschikt zijn voor analyse.

Geschat wordt dat elk van de bovengenoemde centra ~60 SCD per jaar ontvangt, maar slechts ongeveer een vierde van hen zal voldoen aan de opnamecriteria, namelijk VF als eerste gedocumenteerde ritme en beschikbaarheid van ECG-tracering. Gezien de opname van nog 2 centra (momenteel bezig met protocolevaluatie), de incidentie van jaarlijkse nieuwe gevallen per ziekenhuis en retrospectieve gevallen van voorgaande jaren, zal de steekproefomvang worden bereikt in een tijdsbestek van 30 maanden. Dit laatste omvat de follow-upperiode voor de laatste groep patiënten die in de studie zullen worden opgenomen. Op het moment van schrijven van dit manuscript heeft het startcentrum (Hospital Clínico San Carlos) al 60 patiënten geëvalueerd, van wie er 21 voldeden aan de inclusiecriteria en deelnamen aan het onderzoek.

Statistische analyse:

Patiënten uit de studiegroep (prospectief en retrospectief) zullen worden gecategoriseerd volgens de risicoscore verkregen uit het multivariate spectrale model. Meer specifiek zullen patiënten als volgt worden ingedeeld in vier subgroepen voor FNP: zeer hoge en hoge waarschijnlijkheid van FNP (verwachte FNP), lage en zeer lage waarschijnlijkheid van FNP (verwachte niet-FNP). Model-afgeleide categorisatie zal worden vergeleken met klinische resultaten om de sensitiviteit, specificiteit en nauwkeurigheid van het model tijdens ziekenhuisopname en follow-up te beoordelen.

Om de klinische relevantie van het op spectraal gebaseerde model te beoordelen, zullen de onderzoekers de prestaties en algehele nauwkeurigheid vergelijken met een model dat is gebouwd met behulp van de meest geassocieerde en klinisch relevante variabelen (bijv. hoogste geregistreerde waarde van neuronspecifieke enolase, somatosensorische evoked potentials) tot het primaire resultaat. Om een ​​klinisch gebaseerd voorspellend model te ontwikkelen, zal elk van de klinische variabelen een univariate analyse ondergaan om de associatie met FNP in het ziekenhuis te evalueren.

Normale verdeling van variabelen wordt beoordeeld met de Shapiro-Wilk-test. De statistische significantie wordt beoordeeld met de parametrische Student's t-toets of de niet-parametrische Mann-Whitney-toets, naargelang het geval. Indien nodig zullen de onderzoekers Bonferroni-correctie gebruiken voor meerdere vergelijkingen. Categorische variabelen en percentielvergelijkingen worden uitgevoerd met behulp van een Chi-kwadraattoets of de Fisher's exact-toets, al naargelang van toepassing. Tweezijdige p<0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Variabelen met statistisch significante verschillen en klinisch relevante variabelen zullen worden geregresseerd tegen de FNP in het ziekenhuis door gebruik te maken van een stapsgewijze achterwaartse multivariate logistische regressiebenadering. Het klinisch gebaseerde model zal worden ontwikkeld om FNP te voorspellen met de hoogst haalbare gevoeligheid en specificiteit door het minimale aantal variabelen te gebruiken dat de beste prestaties en voorspellende nauwkeurigheid garandeert.