Valor Prognóstico da Análise Espectral da Fibrilação Ventricular na Morte Súbita Cardíaca (AWAKE)

Projeto de teste:

O estudo AWAKE é um estudo observacional, multicêntrico e iniciado por investigadores, atualmente em andamento em 4 centros na Espanha (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real e Hospital Universitario Gregorio Marañón) e aberto a mais participantes hospitais. Somente hospitais terciários com ampla experiência no gerenciamento de SCD e cuidados pós-ressuscitação participarão do estudo. Todos eles devem ter disponibilidade no local 24 horas por dia, 7 dias por semana para intervenção coronária percutânea e unidades de terapia intensiva com cardiologistas e/ou especialistas em terapia intensiva. Esse recrutamento seletivo de centro é apoiado por dados recentes que sugerem que a admissão direta em centros cardíacos invasivos está associada a menor mortalidade em pacientes com parada cardíaca fora do hospital (OHCA).

Pacientes consecutivos admitidos no hospital após parada cardíaca intra ou interna devido a FV serão registrados e selecionados para possível inclusão no estudo. Os pacientes serão classificados em um dos dois grupos:

1. Grupo de estudo: sobreviventes comatosos (GCS ≤8) após RoSC e nos quais o prognóstico neurológico é desconhecido no momento da admissão. Este grupo é dividido em uma coorte prospectiva (novas admissões) e uma retrospectiva, na qual os casos serão obtidos de bancos de dados existentes nos centros participantes.
2. Grupo controle: pacientes conscientes (GCS=15) e cujo estado neurológico é conhecido e bom na admissão. Este será o grupo de controle para o modelo preditivo baseado em espectro, definindo o padrão ouro para prever FNP.

Ética:

O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Clínico San Carlos, que está de acordo com a Declaração de Helsinki. Todos os pacientes serão solicitados a assinar o consentimento informado antes da inclusão no estudo. Caso o estado do paciente impossibilite a obtenção do consentimento informado assinado, este será solicitado aos seus familiares. Os pacientes potenciais serão solicitados a assinar o consentimento informado durante a internação hospitalar, enquanto os pacientes/familiares retrospectivos assinarão o consentimento informado no momento do contato de acompanhamento. O investigador principal de cada centro participante será responsável pela sua obtenção e armazenamento no local de acordo com a legislação espanhola em vigor.

A decisão de retirar o suporte avançado de vida será conduzida pelo médico responsável e discutida com os representantes de acordo com as normas institucionais, sem qualquer intervenção da equipe de investigação.

Os pacientes elegíveis precisarão preencher todos os critérios de inclusão. Os critérios de exclusão também serão aplicados.

Manejo da temperatura em sobreviventes em coma após parada cardíaca por fibrilação ventricular:

Os pacientes incluídos no grupo de estudo devem ter sido submetidos a hipotermia leve terapêutica (temperatura alvo 32 a 34ºC) ou normotermia controlada (temperatura alvo 36ºC) por pelo menos 24 horas de acordo com o protocolo da instituição, desde que de acordo com as exigências vigentes. O uso rotineiro de resfriamento pré-hospitalar ou intra-hospitalar durante a ressuscitação cardiopulmonar com infusão rápida de grandes volumes de líquido intravenoso frio é desencorajado, devido à falta de evidências para melhorar o desfecho neurológico ou a mortalidade. Estratégias de reaquecimento (ex. reaquecimento passivo ou ativo) estão abertos dependendo dos padrões institucionais. A sedação, a paralisia medicamentosa durante a ventilação mecânica, o uso de medicamentos cardiovasculares, dispositivos de suporte ou qualquer outra terapia intensiva fica a critério dos médicos assistentes.

Coleta de dados e análise espectral de traçados de VF:

Todos os dados, tanto da coorte prospectiva quanto da coorte retrospectiva, serão inseridos em um Formulário eletrônico de Relato de Caso (eCRF) por investigadores individuais em cada centro. As variáveis ​​demográficas e clínicas serão obtidas de todos os prontuários disponíveis e por entrevista pessoal, se possível. Variáveis ​​clínicas e biomarcadores como enolase específica do neurônio (valor mais alto registrado), eletroencefalograma, potenciais evocados somatossensoriais (componente N20 com estimulação do nervo mediano) e imagens cerebrais são encorajadores a serem coletados na coorte prospectiva, se disponíveis. As gravações de VF anteriores ao primeiro choque CC serão digitalizadas usando scanners de mesa comerciais (600 pontos por polegada) e carregadas no eCRF. A consistência e a qualidade dos dados serão monitoradas semanalmente por um dos investigadores (M.M.B).

Traços de ECG armazenados em um formato digital codificado serão processados ​​conforme relatado em outro lugar. Resumidamente, a digitalização será realizada usando uma abordagem semi-automática supervisionada baseada na seleção da região de interesse, limiarização do histograma e transformações de intensidade. Segmentos de até 5 segundos de duração são extraídos após segmentação e codificação de sinal de traçados VF sem artefatos. Os sinais são filtrados por banda entre 1,5 e 40 Hz. Dois investigadores independentes inspecionarão visualmente a qualidade da extração (J.G.Q e M.M.B). A densidade espectral de potência média será obtida em cada frequência usando o método não paramétrico de Welch para usar a transformada rápida de Fourier e normalizada para a potência de pico na banda de 1,5-10 Hz para cada paciente. Frequência dominante (DF), a potência relativa entre as bandas de alta e baixa frequência (corte: 3,9 Hz) (HL-PSDR) e o número relativo de picos espectrais acima e abaixo do limite de 3,9 Hz com potência acima de 40% da frequência com a maior potência (rHL-pKR), juntamente com o número de choques DC antes do ROSC, serão as variáveis ​​usadas para obter uma pontuação de risco derivada do modelo para previsão do resultado. Investigadores cegos para o resultado clínico realizarão toda a análise, extração e quantificação de dados usando scripts personalizados do software MATLAB (V. 2016b, The Mathworks). Os resultados dessa análise não serão divulgados aos médicos assistentes e aos investigadores do local, para não interferir no tratamento padrão, na tomada de decisões e na avaliação dos resultados.

Avaliação do resultado:

O desfecho clínico primário será FNP durante a internação. Todos os pacientes serão classificados de acordo com as categorias de desempenho cerebral de Pittsburgh (CPC) de classificação de resultado de lesão cerebral, de acordo com os padrões atuais de atendimento para avaliação de SCD. Os pacientes serão considerados como tendo FNP se pontuarem 1 ou 2 na escala CPC (bom desempenho e incapacidade moderada, respectivamente). Os CPCs 3, 4 e 5 (incapacidade grave, estado vegetativo e morte encefálica, respectivamente) serão considerados não FNP. Na coorte prospectiva, o resultado neurológico também será determinado usando o mini-exame do estado mental (MEEM). O valor do limiar no MEEM para função cognitiva normal é 24/30, que será utilizado como avaliação neurológica complementar.

Na coorte prospectiva, o resultado neurológico será estabelecido antes da alta hospitalar. Na coorte retrospectiva, a avaliação será feita por meio de prontuários e entrevistas presenciais com o paciente ou familiares. Durante o acompanhamento, o resultado neurológico será avaliado prospectivamente por entrevista pessoal em todos os sobreviventes. Os pacientes da coorte prospectiva serão avaliados 6 meses após a hospitalização. Na coorte retrospectiva, o acompanhamento ocorrerá no momento da inscrição do paciente ou contato com familiares do paciente, em caso de óbito.

Os desfechos clínicos secundários serão sobrevida até a alta hospitalar e FNP e sobrevida no seguimento. O grupo de controle será usado para testar o modelo preditivo contra uma coorte de pacientes com FNP conhecida, na qual o modelo também deve prever adequadamente a FNP.

Tamanho da amostra e cronograma do estudo:

O tamanho da amostra foi estimado usando o desempenho diagnóstico obtido no estudo principal. O modelo de quatro variáveis ​​baseado em espectro usando DF, HL-PkR , HL-PSDR e o número de choques administrados antes do ROSC mostrou uma sensibilidade diagnóstica de 0,94. Procurando um intervalo de confiança de 95% e precisão de 5%, e assumindo que 61% dos pacientes apresentarão FNP de acordo com nossa pesquisa anterior, um total de 143 indivíduos (coortes prospectivas e retrospectivas) adequados para análise devem ser incluídos.

Estima-se que cada um dos centros mencionados receba ~60 SCD por ano, mas apenas cerca de um quarto deles cumprirá os critérios de inclusão, ou seja, FV como primeiro ritmo documentado e disponibilidade de traçado de ECG. Considerando a inclusão de mais 2 centros (atualmente em avaliação do protocolo), a incidência de novos casos anuais por hospital e casos retrospectivos de anos anteriores, o tamanho da amostra será alcançado em um prazo de 30 meses. Este último inclui o período de acompanhamento do último grupo de pacientes que serão incluídos no estudo. No momento da redação deste manuscrito, o centro inicial (Hospital Clínico San Carlos) já avaliou 60 pacientes, dos quais 21 atenderam aos critérios de inclusão e estão inscritos no estudo.

Análise estatística:

Os pacientes do grupo de estudo (prospectivo e retrospectivo) serão categorizados de acordo com o escore de risco obtido a partir do modelo multivariado baseado em espectros. Mais especificamente, os pacientes serão categorizados em quatro subconjuntos para FNP da seguinte forma: probabilidade muito alta e alta de FNP (FNP esperada), probabilidade baixa e muito baixa de FNP (não-FNP esperada). A categorização derivada do modelo será comparada com os resultados clínicos para avaliar a sensibilidade, especificidade e precisão do modelo durante a hospitalização e acompanhamento.

A fim de avaliar a relevância clínica do modelo baseado em espectro, os investigadores irão comparar seu desempenho e precisão geral com um modelo construído usando as variáveis ​​mais associadas e clinicamente relevantes (por exemplo, valor mais alto registrado de enolase específica de neurônio, potenciais evocados somatossensoriais) para o resultado primário. Para desenvolver um modelo preditivo de base clínica, cada uma das variáveis ​​clínicas será submetida à análise univariada para avaliar sua associação com FNP intra-hospitalar.

A distribuição normal das variáveis ​​será avaliada com o teste de Shapiro-Wilk. A significância estatística será avaliada pelo teste t de Student paramétrico ou pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney, conforme apropriado. Se necessário, os investigadores usarão a correção de Bonferroni para comparações múltiplas. Variáveis ​​categóricas e comparações de percentis serão realizadas usando um teste Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Bilateral p<0,05 será considerado estatisticamente significativo. Variáveis ​​com diferenças estatisticamente significativas e variáveis ​​clinicamente relevantes serão regredidas contra o FNP intra-hospitalar usando uma abordagem de regressão logística multivariada passo a passo. O modelo de base clínica será desenvolvido para prever FNP com a maior sensibilidade e especificidade possível, usando o número mínimo de variáveis ​​que garante o melhor desempenho e precisão preditiva.