Прогностическое значение спектрального анализа фибрилляции желудочков при внезапной сердечной смерти (AWAKE)

Пробный дизайн:

Исследование AWAKE — это многоцентровое обсервационное исследование, инициированное исследователями, которое в настоящее время проводится в 4 центрах в Испании (клиническая больница Сан-Карлос, университетская больница Ла-Пас, больница общего университета Сьюдад-Реаль и больница университетского университета Грегорио Мараньон) и открыто для большего числа участников. больницы. В исследовании будут участвовать только больницы третичного уровня, обладающие обширным опытом в лечении внезапной сердечной смерти и постреанимационной помощи. Все они должны иметь на месте 24 часа в сутки, 7 дней в неделю доступность для чрескожного коронарного вмешательства, а также отделения интенсивной терапии, укомплектованные кардиологами и/или специалистами по интенсивной терапии. Этот выборочный набор в центр подтверждается недавними данными, свидетельствующими о том, что прямое поступление в инвазивные кардиологические центры связано с более низкой смертностью у пациентов с внебольничной остановкой сердца (ВГОК).

Последующие пациенты, поступившие в больницу после внебольничной или внутрибольничной остановки сердца из-за ФЖ, будут зарегистрированы и подвергнуты скринингу для возможного включения в исследование. Пациенты будут разделены на две группы:

1. Исследуемая группа: выжившие в коматозном состоянии (GCS ≤8) после RoSC и у которых неврологический прогноз на момент поступления неизвестен. Эта группа делится на проспективную когорту (новые поступления) и ретроспективную, в которых случаи будут получены из существующих баз данных в участвующих центрах.
2. Контрольная группа: пациенты в сознании (ШКГ=15) с известным неврологическим статусом при поступлении. Это будет контрольная группа для модели прогнозирования на основе спектров, устанавливающая золотой стандарт для прогнозирования FNP.

Этика:

Протокол исследования был одобрен комитетом по этике клиники Сан-Карлос в соответствии с Хельсинкской декларацией. Каждому пациенту будет предложено подписать информированное согласие перед включением в исследование. Если состояние пациента делает невозможным получение подписанного информированного согласия, оно будет запрошено у его ближайших родственников. Потенциальным пациентам будет предложено подписать информированное согласие во время госпитализации, тогда как ретроспективные пациенты/родственники подпишут информированное согласие во время последующего контакта. Главный исследователь в каждом участвующем центре будет нести ответственность за его получение и хранение на месте в соответствии с действующим законодательством Испании.

Решения об отказе от расширенных средств жизнеобеспечения будут приниматься лечащим врачом и обсуждаться с представителями в соответствии с установленными стандартами без какого-либо вмешательства со стороны следственной группы.

Подходящие пациенты должны будут соответствовать всем критериям включения. Критерии исключения также будут применяться.

Регулирование температуры у выживших в коматозном состоянии после остановки сердца из-за фибрилляции желудочков:

Пациенты, включенные в группу исследования, должны были пройти терапевтическую легкую гипотермию (целевая температура 32–34°С) или контролируемую нормотермию (целевая температура 36°С) в течение не менее 24 часов в соответствии с протоколом учреждения, если он соответствует текущим требованиям. Рутинное использование догоспитального или внутрибольничного охлаждения во время сердечно-легочной реанимации с быстрым вливанием больших объемов холодной внутривенной жидкости не рекомендуется из-за отсутствия доказательств улучшения неврологического исхода или смертности. Стратегии согревания (например, пассивное или активное согревание) открыты в зависимости от институциональных стандартов. Седация, медикаментозный паралич во время искусственной вентиляции легких, использование сердечно-сосудистых препаратов, поддерживающих устройств или любой другой интенсивной терапии остается на усмотрение лечащего врача.

Сбор данных и спектральный анализ записей ФЖ:

Все данные, как из проспективной, так и из ретроспективной когорты, будут внесены в электронную форму истории болезни (eCRF) отдельными исследователями в каждом центре. Демографические и клинические данные будут получены из всех доступных медицинских карт и, если возможно, путем личного собеседования. Клинические переменные и биомаркеры, такие как нейрон-специфическая енолаза (самое высокое зарегистрированное значение), электроэнцефалограмма, соматосенсорные вызванные потенциалы (компонент N20 со стимуляцией срединного нерва) и визуализация головного мозга, обнадеживают для сбора в проспективной когорте, если они доступны. Записи ФЖ до первого разряда постоянным током будут сканироваться с использованием коммерческих настольных сканеров (600 точек на дюйм) и загружаться в eCRF. Согласованность и качество данных будут еженедельно контролироваться одним из исследователей (M.M.B).

Сохраненные кривые ЭКГ в закодированном цифровом формате будут обрабатываться так же, как и в другом месте. Вкратце, оцифровка будет выполняться с использованием контролируемого полуавтоматического подхода, основанного на выборе интересующей области, установлении порога гистограммы и преобразованиях интенсивности. Сегменты длиной до 5 с извлекаются после сегментации и кодирования сигнала из свободных от артефактов записей VF. Сигналы проходят полосовую фильтрацию в диапазоне от 1,5 до 40 Гц. Два независимых исследователя будут визуально проверять качество экстракции (J.G.Q и M.M.B). Усредненная спектральная плотность мощности будет получена на каждой частоте с использованием непараметрического метода Уэлча для использования быстрого преобразования Фурье и нормирована на пиковую мощность в диапазоне 1,5-10 Гц для каждого пациента. Доминирующая частота (DF), относительная мощность между полосами высоких и низких частот (отсечка: 3,9 Гц) (HL-PSDR) и относительное количество спектральных пиков выше и ниже порога 3,9 Гц с мощностью выше 40% частоты с наибольшей мощностью (rHL-pKR), наряду с количеством разрядов постоянного тока до ROSC, будут переменными, используемыми для получения оценки риска, полученной с помощью модели, для прогнозирования исхода. Исследователи, не знающие клинических результатов, будут выполнять весь анализ данных, извлечение и количественную оценку с использованием специально разработанных сценариев программного обеспечения MATLAB (V. 2016b, The Mathworks). Результаты такого анализа не будут разглашаться лечащим врачам и исследователям, чтобы не вмешиваться в стандартный уход, принятие решений и оценку результатов.

Оценка результата:

Первичным клиническим результатом будет FNP во время госпитализации. Все пациенты будут классифицированы с использованием Питтсбургской классификации результатов мозговой деятельности (CPC) в соответствии с текущими стандартами лечения для оценки SCD. Считается, что пациенты имеют FNP, если они набирают 1 или 2 балла по шкале CPC (хорошее состояние и умеренная инвалидность соответственно). CPC 3, 4 и 5 (тяжелая инвалидность, вегетативное состояние и смерть мозга соответственно) будут рассматриваться как не-FNP. В предполагаемой когорте неврологический исход также будет определяться с помощью мини-обследования психического состояния (MMSE). Пороговое значение MMSE для нормальной когнитивной функции составляет 24/30, что будет использоваться в качестве дополнительной неврологической оценки.

В проспективной когорте неврологический исход будет установлен до выписки из больницы. В ретроспективной когорте оценка будет проводиться с использованием медицинских карт и личных бесед с пациентом или его родственниками. Во время последующего наблюдения неврологический исход будет проспективно оцениваться путем личного интервью у всех выживших. Пациентов в проспективной когорте будут оценивать через 6 месяцев после госпитализации. В ретроспективной когорте наблюдение будет происходить в момент включения пациента в исследование или при контакте с родственниками пациента в случае его смерти.

Вторичными клиническими исходами будут выживаемость до выписки из больницы, а также FNP и выживаемость при последующем наблюдении. Контрольная группа будет использоваться для тестирования прогностической модели на когорте пациентов с известным FNP, у которых модель также должна правильно предсказывать FNP.

Размер выборки и сроки исследования:

Размер выборки оценивался с использованием диагностической эффективности, полученной в опорном исследовании. Спектральная модель с четырьмя переменными, использующая DF, HL-PkR, HL-PSDR и количество разрядов, выполненных до ROSC, показала диагностическую чувствительность 0,94. При поиске доверительного интервала 95% и точности 5% и предположении, что у 61% пациентов будет показан FNP в соответствии с нашим предыдущим исследованием, необходимо включить в общей сложности 143 человека (как проспективные, так и ретроспективные когорты), подходящих для анализа.

Подсчитано, что каждый из вышеупомянутых центров получает около 60 SCD в год, но только около четверти из них будут соответствовать критериям включения, а именно ФЖ как первый задокументированный ритм и доступность записи ЭКГ. С учетом включения еще 2 центров (в настоящее время проводится оценка протоколов), частоты ежегодных новых случаев на больницу и ретроспективных случаев за предыдущие годы размер выборки будет достигнут за 30 месяцев. Последний включает период наблюдения за последней группой пациентов, которые будут включены в исследование. На момент написания этой рукописи начальный центр (клиническая больница Сан-Карлос) уже оценил 60 пациентов, из которых 21 соответствовал критериям включения и был включен в исследование.

Статистический анализ:

Пациенты из исследуемой группы (проспективные и ретроспективные) будут классифицированы в соответствии с оценкой риска, полученной с помощью многомерной спектральной модели. В частности, пациенты будут разделены на четыре подгруппы для FNP следующим образом: очень высокая и высокая вероятность FNP (ожидаемая FNP), низкая и очень низкая вероятность FNP (ожидаемая не-FNP). Категоризация, полученная с помощью модели, будет сравниваться с клиническими исходами для оценки чувствительности, специфичности и точности модели во время госпитализации и последующего наблюдения.

Чтобы оценить клиническую значимость спектральной модели, исследователи будут сравнивать ее эффективность и общую точность с моделью, построенной с использованием наиболее связанных и клинически значимых переменных (например, наивысшее зарегистрированное значение нейрон-специфической енолазы, соматосенсорные вызванные потенциалы) к первичному результату. Для разработки прогностической модели, основанной на клинических данных, каждая из клинических переменных будет подвергнута одномерному анализу для оценки ее связи с внутрибольничной ФНБ.

Нормальное распределение переменных будет оцениваться с помощью теста Шапиро-Уилка. Статистическую значимость оценивают с помощью параметрического критерия Стьюдента или непараметрического критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации. При необходимости исследователи будут использовать поправку Бонферрони для множественных сравнений. Категориальные переменные и сравнения процентилей будут выполняться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Двусторонний p<0,05 будет считаться статистически значимым. Переменные со статистически значимыми различиями и клинически значимые переменные будут регрессированы по отношению к внутрибольничному FNP с использованием подхода многомерной логистической регрессии с пошаговой обратной многомерной регрессией. Клиническая модель будет разработана для прогнозирования FNP с максимальной чувствительностью и специфичностью, достижимой с использованием минимального количества переменных, что гарантирует наилучшую производительность и прогностическую точность.