Kammiovärinän spektrianalyysin ennustearvo äkillisen sydänkuoleman yhteydessä (AWAKE)

Kokeilusuunnittelu:

AWAKE-tutkimus on tutkijan käynnistämä, monikeskus, havainnointitutkimus, joka on parhaillaan käynnissä neljässä Espanjan keskustassa (Clínico San Carlosin sairaala, Universitario La Paz, General Universitario de Ciudad Real ja Hospital Universitario Gregorio Marañón), ja se on avoin useammalle osallistujalle. sairaalat. Kokeeseen osallistuvat vain korkea-asteen sairaalat, joilla on laaja asiantuntemus SCD:n hallinnasta ja elvytyksen jälkeisestä hoidosta. Heillä kaikilla on oltava paikan päällä 24 tuntia vuorokaudessa, 7 päivää viikossa perkutaanista sepelvaltimoiden hoitoa varten sekä tehohoitoyksiköitä, joissa työskentelee kardiologeja ja/tai tehohoidon asiantuntijoita. Tätä valikoivaa keskuksen rekrytointia tukevat viimeaikaiset tiedot, jotka viittaavat siihen, että suora pääsy invasiivisiin sydänkeskuksiin liittyy alhaisempaan kuolleisuuteen potilailla, joilla on sairaalan ulkopuolinen sydänpysähdys (OHCA).

Peräkkäiset potilaat, jotka otetaan sairaalaan ulko- tai sairaalassa VF:n aiheuttaman sydänpysähdyksen jälkeen, rekisteröidään ja seulotaan mahdollisen tutkimukseen sisällyttämisen varalta. Potilaat luokitellaan jompaankumpaan kahdesta ryhmästä:

1. Tutkimusryhmä: koomassa eloonjääneet (GCS ≤8) RoSC:n jälkeen ja joiden neurologista ennustetta ei tiedetä vastaanottohetkellä. Tämä ryhmä on jaettu tulevaan kohorttiin (uudet pääsyt) ja retrospektiiviseen kohorttiin, joissa tapaukset saadaan osallistuvien keskusten olemassa olevista tietokannoista.
2. Kontrolliryhmä: potilaat, jotka ovat tajuissaan (GCS=15) ja joiden neurologinen tila on tiedossa ja hyvä vastaanottoon. Tämä on spektripohjaisen ennustavan mallin kontrolliryhmä, joka asettaa kultaisen standardin FNP:n ennustamiselle.

Etiikka:

Tutkimussuunnitelman on hyväksynyt Hospital Clínico San Carlosin eettinen toimikunta, mikä on Helsingin julistuksen mukainen. Jokaista potilasta pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ottamista. Jos potilaan tila tekee allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen saamisen mahdottomaksi, sitä pyydetään hänen lähiomaiselta. Mahdollisia potilaita pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumus sairaalahoidon aikana, kun taas takautuvat potilaat/omaiset allekirjoittavat tietoisen suostumuksen seurantakontaktin yhteydessä. Päätutkija kussakin osallistuvassa keskuksessa on vastuussa sen paikan päällä hankinnasta ja varastoinnista Espanjan nykyisen lainsäädännön mukaisesti.

Päätöksiä pitkälle kehitetyn elatustuen poistamisesta johtaa vastuussa oleva lääkäri, ja niistä keskustellaan edustajien kanssa laitosstandardien mukaisesti ilman, että tutkintaryhmä puuttuu asiaan.

Tukikelpoisten potilaiden on täytettävä kaikki osallistumiskriteerit. Myös poissulkemiskriteerit ovat voimassa.

Lämpötilan hallinta koomassa eloonjääneillä kammiovärinästä johtuvan sydämenpysähdyksen jälkeen:

Tutkimusryhmään kuuluvilla potilailla tulee olla terapeuttinen lievä hypotermia (tavoitelämpötila 32-34 ºC) tai kontrolloitu normotermia (tavoitelämpötila 36 ºC) vähintään 24 tunnin ajan laitoksen protokollan mukaan, kunhan se on voimassa olevien vaatimusten mukainen. Rutiininomaista esisairaalaa tai sairaalan sisäistä jäähdytystä ei suositella käytettäväksi sydän- ja keuhkoelvytyksessä, jossa on nopea infuusio suuria määriä kylmää suonensisäistä nestettä, koska ei ole todisteita neurologisen lopputuloksen tai kuolleisuuden parantamisesta. Lämmitysstrategiat (esim. passiivinen tai aktiivinen lämmittely) ovat avoinna institutionaalisista standardeista riippuen. Sedaatio, lääkkeiden aiheuttama halvaantuminen koneellisen ventilaation aikana, sydän- ja verisuonilääkkeiden käyttö, tukilaitteiden tai muun tehohoidon hoito on jätetty hoitavien lääkäreiden kriteereihin.

Tiedonkeruu ja VF-jäljityksen spektrianalyysi:

Jokaisen keskuksen yksittäiset tutkijat syöttävät kaikki tiedot joko tulevasta tai retrospektiivisestä kohortista sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF). Demografiset ja kliiniset muuttujat saadaan kaikista saatavilla olevista lääketieteellisistä tiedoista ja henkilökohtaisella haastattelulla, jos mahdollista. Kliiniset muuttujat ja biomarkkerit, kuten neuronispesifinen enolaasi (korkein tallennettu arvo), elektroenkefalogrammi, somatosensoriset herätepotentiaalit (N20-komponentti mediaanihermostimulaatiolla) ja aivojen kuvantaminen, rohkaisevat keräämään tulevaan kohorttiin, jos sellaisia ​​on saatavilla. VF-tallenteet ennen ensimmäistä DC-iskua skannataan kaupallisilla pöytäskannereilla (600 pistettä tuumalla) ja ladataan eCRF:hen. Yksi tutkijoista (M.M.B) tarkkailee viikoittain tietojen yhdenmukaisuutta ja laatua.

Tallennetut EKG-jäljet ​​koodatussa digitaalisessa muodossa käsitellään muualla raportoidulla tavalla. Lyhyesti sanottuna digitalisointi suoritetaan käyttämällä valvottua puoliautomaattista lähestymistapaa, joka perustuu kiinnostavan alueen valintaan, histogrammin kynnykseen ja intensiteettimuunnoksiin. Jopa 5 sekunnin pituiset segmentit erotetaan segmentoinnin ja signaalin koodauksen jälkeen artefaktittomista VF-jäljityksistä. Signaalit kaistanpäästösuodatetaan välillä 1,5 - 40 Hz. Kaksi riippumatonta tutkijaa tarkastaa visuaalisesti uuton laadun (J.G.Q ja M.M.B). Keskimääräinen tehospektritiheys saadaan kullakin taajuudella käyttämällä ei-parametrista Welch-menetelmää nopean Fourier-muunnoksen käyttämiseksi ja normalisoituu kunkin potilaan huipputehoon 1,5–10 Hz:n kaistalla. Hallitseva taajuus (DF), suhteellinen teho korkeiden ja matalien taajuuksien välillä (raja: 3,9 Hz) (HL-PSDR) ja spektrihuippujen suhteellinen lukumäärä 3,9 Hz:n kynnyksen ylä- ja alapuolella tehon ollessa yli 40 % taajuudesta suurimmalla teholla (rHL-pKR) sekä DC-iskujen lukumäärällä ennen ROSC:tä ovat muuttujat, joita käytetään mallista johdetun riskipisteen saamiseksi tuloksen ennustamista varten. Kliinisille tuloksille sokeavat tutkijat suorittavat kaiken data-analyysin, poiminnan ja kvantifioinnin käyttämällä räätälöityjä MATLAB-ohjelmiston skriptejä (V. 2016b, The Mathworks). Sellaisen analyysin tuloksia ei luovuteta hoitaville lääkäreille ja paikan päällä oleville tutkijoille, jotta ne eivät häiritse tavanomaista hoitoa, päätöksentekoa ja tulosten arviointia.

Tulosarvio:

Ensisijainen kliininen tulos on FNP sairaalahoidon aikana. Kaikki potilaat luokitellaan käyttämällä Pittsburgh Cerebral Performance Category (CPC) -tulosluokitusta aivovamman nykyisten hoitostandardien mukaisesti SCD-arvioinnissa. Potilaiden katsotaan olevan FNP, jos he saavat 1 tai 2 CPC-asteikolla (hyvä suorituskyky ja kohtalainen vamma, vastaavasti). CPC:t 3, 4 ja 5 (vakava vamma, vegetatiivinen tila ja aivokuolema, vastaavasti) katsotaan ei-FNP:ksi. Tulevassa kohortissa neurologinen lopputulos määritetään myös minimental state -tutkimuksen (MMSE) avulla. Normaalin kognitiivisen toiminnan kynnysarvo MMSE:ssä on 24/30, jota käytetään täydentävänä neurologisena arviointina.

Mahdollisessa kohortissa neurologinen tulos selvitetään ennen sairaalasta kotiutumista. Retrospektiivisessä kohortissa arviointi tehdään potilastietojen ja potilaan tai omaisten henkilökohtaisten haastattelujen avulla. Seurannan aikana kaikkien eloonjääneiden neurologinen tulos arvioidaan prospektiivisesti henkilökohtaisella haastattelulla. Mahdollisen kohortin potilaat arvioidaan 6 kuukautta sairaalahoidon jälkeen. Takautuvassa kohortissa seuranta tapahtuu potilaan ilmoittautumishetkellä tai potilaan omaisten ollessa yhteydessä kuolemantapaukseen.

Toissijaiset kliiniset tulokset ovat eloonjääminen sairaalasta kotiuttamiseen, FNP ja eloonjääminen seurannassa. Kontrolliryhmää käytetään testaamaan ennustavaa mallia potilaiden kohorttiin, joilla on tunnettu FNP, jossa mallin tulisi myös ennustaa FNP oikein.

Otoskoko ja tutkimuksen aikajana:

Otoskoko arvioitiin käyttämällä keskeisestä tutkimuksesta saatua diagnostista suorituskykyä. Spektripohjainen neljän muuttujan malli, jossa käytettiin DF:tä, HL-PkR:ää, HL-PSDR:ää ja ennen ROSC:tä annettujen iskujen määrää, osoitti diagnostisen herkkyyden 0,94. Kun etsitään 95 %:n luottamusväliä ja 5 %:n tarkkuutta, ja olettaen, että 61 %:lla potilaista ilmenee FNP aiemman tutkimuksemme mukaan, yhteensä 143 yksilöä (sekä prospektiiviset että retrospektiiviset kohortit) on otettava mukaan analyysiin.

Arvioidaan, että jokainen edellä mainituista keskuksista saa ~60 SCD:tä vuodessa, mutta vain noin neljäsosa niistä täyttää osallistumiskriteerit, nimittäin VF ensimmäisenä dokumentoituna rytminä ja EKG-jäljityksen saatavuuden. Otoskoko saavutetaan 30 kuukauden kuluessa, kun otetaan huomioon vielä 2 keskuksen sisällyttäminen (tällä hetkellä protokollaarviointi), vuosittaisten uusien tapausten ilmaantuvuus sairaalaa kohden ja takautuvat tapaukset edellisiltä vuosilta. Jälkimmäinen sisältää seurantajakson viimeiselle potilasryhmälle, joka otetaan mukaan tutkimukseen. Tämän käsikirjoituksen kirjoittamisen jälkeen aloituskeskus (Hospital Clínico San Carlos) on jo arvioinut 60 potilasta, joista 21 täytti osallistumiskriteerit ja on mukana tutkimuksessa.

Tilastollinen analyysi:

Tutkimusryhmän potilaat (prospektiiviset ja retrospektiiviset) luokitellaan monimuuttujaspektripohjaisesta mallista saadun riskipisteen mukaan. Tarkemmin sanottuna potilaat luokitellaan neljään FNP:n alaryhmään seuraavasti: erittäin suuri ja suuri FNP:n todennäköisyys (odotettu FNP), pieni ja erittäin pieni FNP:n todennäköisyys (odotettu ei-FNP). Mallista johdettua luokittelua verrataan kliinisiin tuloksiin mallin herkkyyden, spesifisyyden ja tarkkuuden arvioimiseksi sairaalahoidon ja seurannan aikana.

Spektripohjaisen mallin kliinisen merkityksen arvioimiseksi tutkijat vertaavat sen suorituskykyä ja yleistä tarkkuutta malliin, joka on rakennettu käyttämällä eniten liittyviä ja kliinisesti merkittäviä muuttujia (esim. hermosoluspesifisen enolaasin, somatosensoristen herättämien potentiaalien korkein tallennettu arvo) primaaritulokseen. Kliinisen ennustemallin kehittämiseksi kullekin kliiniselle muuttujalle tehdään yksimuuttuja-analyysi, jotta voidaan arvioida sen yhteys sairaalan FNP:hen.

Muuttujien normaalijakauma arvioidaan Shapiro-Wilk-testillä. Tilastollinen merkitsevyys arvioidaan parametrisella Studentin t-testillä tai ei-parametrisella Mann-Whitney-testillä tapauksen mukaan. Tarvittaessa tutkijat käyttävät Bonferroni-korjausta useisiin vertailuihin. Kategoriset muuttujat ja prosenttipisteiden vertailut suoritetaan käyttämällä Chi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä tapauksen mukaan. Kaksipuolinen p<0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi. Muuttujat, joilla on tilastollisesti merkitseviä eroja ja kliinisesti merkityksellisiä muuttujia, regressoidaan pois sairaalan FNP:tä vastaan ​​käyttämällä vaiheittaista taaksepäin monimuuttujaista logistista regressiomenetelmää. Kliiniseen malliin perustuva malli kehitetään ennustamaan FNP:tä korkeimmalla herkkyydellä ja spesifisyydellä, joka on saavutettavissa käyttämällä mahdollisimman vähän muuttujia, mikä takaa parhaan suorituskyvyn ja ennustetarkkuuden.