BRAF変異黒色腫およびその他の固形腫瘍患者におけるダブラフェニブおよびトラメチニブとの併用におけるINCB039110。

包含基準:

• 用量漸増段階の場合: 患者は、組織学的に確認された BRAF 変異 (V600E/K) 悪性腫瘍 (Cobas アッセイまたは同等の FDA 承認アッセイを使用して分子的に確認された (例外については、以下を参照)*) 転移性または切除不能である必要があります。以前の BRAF または BRAF および MEK 阻害剤 (BRAF 標的) 療法に耐えたか、以前に BRAF 標的療法を受けておらず、標準的な治癒または緩和措置が存在しないか、もはや効果的ではありません。
• CLIA 認定ラボでのテストで FDA 承認されていない方法が使用された場合、アッセイに関する情報は、承認のために総合主任研究者 (PI) に提供する必要があります。 (メラノーマにおける BRAF V600 変異の FDA 承認済み検査には、THxID BRAF 検出キットおよび Cobas 4800 BRAF V600 変異検査が含まれます)。
• 用量拡大段階の場合: 患者は、組織学的に確認された BRAF 変異型 (V600E/K) 黒色腫 (Cobas アッセイまたは同等の FDA 承認アッセイを使用して分子的に確認された (例外については、以下を参照*)) 転移性または切除不能である必要があります。以前の BRAF または BRAF および MEK 阻害剤 (BRAF 標的) 療法に最大用量で耐えたか、以前に BRAF 標的療法を受けていない。
• CLIA 認定ラボでのテストで FDA 承認されていない方法が使用された場合、アッセイに関する情報は、承認のために総合主任研究者 (PI) に提供する必要があります。 (メラノーマにおける BRAF V600 変異の FDA 承認済み検査には、THxID BRAF 検出キットおよび Cobas 4800 BRAF V600 変異検査が含まれます)。
• -患者はRECISTによって測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）従来の技術で20mm以上、または臨床検査によるスパイラル CT スキャン、MRI、またはキャリパーで 10 mm 以上。 測定可能な疾患の評価については、セクション 11 を参照してください。
• 患者は、以前にいくつもの治療を受けている可能性があります。 -以前のすべての全身性抗がん治療に関連する毒性は、登録時に有害事象バージョン4の共通用語基準（CTCAEバージョン4.0; NCI、2009）によるとグレード1以下でなければなりません。 これには、脱毛症およびグレード 2 以下の末梢神経障害は含まれません。
• 年齢は18歳以上。 18 歳未満の患者におけるダブラフェニブおよびトラメチニブとの併用での INCB039110 の使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1（カルノフスキー≥70％、付録Aを参照）。
• -調査官の意見では、3か月を超える平均余命。

• 患者は、以下に定義する許容可能な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • 白血球 (WBC) ≥3,000/uL
  • 絶対好中球数 ≥1,500/uL
  • ヘモグロビン > 9 g/dl (患者はこのレベルまで輸血される場合があります)
  • 血小板≧100,000/uL
  • 総ビリルビン < 1.5 x 施設の正常上限値または > 1.5 x 施設の正常上限値 (直接ビリルビンが正常範囲内である場合)。
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x 機関の正常上限
  • PT/INR および PTT < 1.3 x ULN1
  • -血清クレアチニン≤1.5 mg/dLまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL/分/1.73 m2
  • カリウム >3 かつ <5.5mmol/L
  • マグネシウム >1.2 および <2.5 mg/dL
• 1 セクション 3.2.15 に従って、臨床的に示される場合、治療レベルの抗凝固が許可されます。 したがって、治療的に抗凝固療法を行う場合、PT/INR は 1.3 を超える可能性があります。
• INCB039110、ダブラフェニブ、およびトラメチニブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性は、登録前の14日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、効果的な避妊法（避妊のバリア法または禁欲; 薬物間相互作用のためにホルモン避妊は許可されていません）を使用することに同意する必要があります。ホルモン避妊薬が無効になる可能性がある）登録の14日前から、治療期間全体、および研究治療の最後の投与後4か月間。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• 動物での研究に基づいて、ダブラフェニブが精子を作る組織に損傷を与える可能性があることも知られています. これにより、精子の形状とサイズが異常になり、不妊症につながる可能性があり、これは元に戻すことができない場合があります.
• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、以前に精管切除を受けているか、効果的な避妊法を使用することに同意している必要があります。 さらに、パートナーが妊娠している、または妊娠している可能性のある男性被験者 (精管切除された被験者を含む) は、研究期間中および治療終了後 4 か月間、コンドームを使用することに同意する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• -経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません

除外基準:

• -以前に全身抗がん療法（遅発性毒性を伴う化学療法、広範な放射線療法、免疫療法、生物学的療法、またはワクチン療法）を受けた患者 サイクル1の1日目前の最後の3週間。サイクル1の1日目の前にウォッシュアウト期間なしで治療を開始します。投与量は、サイクル1の1日目にプロトコルで決定された用量レベルに変更されます
• -患者は以前にJAK1阻害剤療法を受けてはなりません。
• -他の治験薬を受けている患者。 -登録前の28日または5半減期（最低14日）のいずれか短い方で治験薬を服用した患者。
• RAS変異陽性腫瘍の既往歴のある患者は、現在の研究からの間隔に関係なく適格ではありません。 前向き RAS テストは必要ありません。 ただし、以前の RAS テストの結果がわかっている場合は、適格性の評価に使用する必要があります。
• -患者は、脊髄圧迫を引き起こす軟髄膜または脳転移の臨床的証拠を持っていてはなりません 症候性、未治療、サイクル1の1日目の前の4週間以上安定していない（画像化によって文書化する必要があります）、または転移関連を管理するためにコルチコステロイドを必要とします症状。 サイクル 1 の 1 日目の前に少なくとも 2 週間コルチコステロイドを服用していない被験者、またはサイクル 1 の 1 日目の 1 か月以上前に 1 日あたり 10 mg 以下の安定した用量のプレドニゾンを服用している被験者は、登録することができます。 被験者はまた、サイクル1の1日目の4週間以上前に、酵素誘発性抗けいれん薬を服用していない必要があります。
• -INCB039110、ダブラフェニブ、またはトラメチニブ、または賦形剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に起因する既知の即時型または遅延型過敏症反応の病歴。
• -進行中または活動性の重篤な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、制御されていない糖尿病、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• INCB039110、ダブラフェニブ、およびトラメチニブには催奇形性または流産作用がある可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 研究薬による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が研究薬で治療を受ける前に母乳育児を中止する必要があります。
• -間質性肺疾患または肺炎の病歴。
• HIV陽性患者であることが知られており、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者は、治験薬との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。 必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます。
• -この試験での試験適応以外の別の悪性腫瘍の病歴 試験登録から5年以内。 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内子宮頸癌、上皮内乳癌、またはその他の上皮内癌の根治的切除に成功した被験者には適用されません。

• -網膜静脈閉塞症（RVO）または網膜色素上皮剥離（RPED）の履歴または現在の証拠/リスク：

  • -RVOまたはRPEDの病歴、またはRVOまたはRPEDの素因（制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）。
  • -新しい視神経乳頭のカッピングの証拠、新しい視野欠損の証拠、眼圧> 21 mm Hgなど、RVOまたはRPEDの危険因子と見なされる眼科検査によって評価される目に見える網膜の病理。

• -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

  • 研究前のベースライン単一 12 リード EKG で、バゼット式 QTcB ≥460 ミリ秒を使用して心拍数を補正した QT 間隔。
  • -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠（例外：登録前の30日以上の心房細動が制御されている患者は適格です）。
  • -登録前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴。
  • -現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠 ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類システムによって定義された
  • -血圧が収縮期> 140 mmHgおよび/または拡張期> 90 mmHgであり、降圧療法によって制御できないものとして定義される治療抵抗性高血圧。 高血圧の病歴がなく、研究前のベースライン血圧が収縮期> 140 mmHgおよび/または拡張期> 90 mmHgの患者では、少なくとも1分後に2回目の測定値を取得し、2回の測定値を平均して最終血圧を得る必要があります。測定。
  • -心エコー図によって記録された異常な心臓弁の形態（グレード2以上）（グレード1の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を有する被験者は研究に参加できます）。 中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加しないでください。
  • 植込み型除細動器の事前配置
  • -心臓内転移のスクリーニング画像の履歴または識別
• B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) によるアクティブな感染は知られていません。 -慢性またはクリアされたHBV感染およびHCV感染の患者は適格です。
• ビタミン K 拮抗薬による抗凝固療法が必要な患者には、治療レベルのワルファリンを使用し、部位ごとに PT/INR を綿密に監視することができます。 治療中の酵素誘導により曝露が減少する可能性があるため、PT/INR に基づいてワルファリンの投与量を調整する必要がある場合があります。 その結果、ダブラフェニブを中止すると、ワルファリンの曝露が増加する可能性があるため、PT / INRによる綿密なモニタリングとワルファリンの用量調整を臨床的に適切に行う必要があります. 臨床的に必要な場合は、中心カテーテルの開通性を維持するために、低用量のワルファリンを予防的に投与することができます。

• 禁止薬物の現在の使用。 以下の薬物療法または非薬物療法は禁止されています

  • -研究治療中の他の抗がん療法。 (注: 食欲刺激剤として使用する場合、メゲストロール [Megace] は許可されます)。
  • ビスフォスフォネートによる同時治療は許可されています。ただし、治験療法の初回投与前に治療を開始する必要があります。 骨粗鬆症の治療を除き、骨疾患のない患者にビスフォスフォネートを予防的に使用することは許可されていません。
  • 多くのハーブサプリメントの組成、PK、および代謝が不明であるため、研究中はすべてのハーブサプリメントの同時使用が禁止されています (セントジョンズワート、カバ、エフェドラ [ma huang]、イチョウ葉を含むが、これらに限定されません)。 、デヒドロエピアンドロステロン [DHEA]、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、高麗人参など)。
  • CYP3AまたはCYP2C8の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受けている患者は不適格です。 薬草療法（セントジョンズワートなど）、またはP糖タンパク質（Pgp）または乳がん耐性タンパク質1（Bcrp1）の強力な阻害剤または誘導剤の現在の使用、または継続中の治療を意図しているものも除外する必要があります。