INCB039110 i kombination med dabrafenib och trametinib hos patienter med BRAF-mutant melanom och andra solida tumörer.

Inklusionskriterier:

• För dosökningsfas: Patienterna måste ha histologiskt bekräftade, BRAF-mutant (V600E/K) malignitet (molekylärt bekräftad med Cobas-analys eller en jämförbar FDA-godkänd analys (för undantag, se nedan*) som är metastaserad eller icke-opererbar, har fått och tolererat tidigare BRAF- eller BRAF- och MEK-hämmare (BRAF-riktad) terapi eller inte tidigare fått BRAF-inriktad terapi, och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva.
• Om testet vid CLIA-certifierat labb använde en metod som inte är godkänd av FDA, måste information om analysen lämnas till den övergripande huvudutredaren (PI) för godkännande. (FDA-godkända tester för BRAF V600-mutationer i melanom inkluderar: THxID BRAF-detektionskit och Cobas 4800 BRAF V600-mutationstest).
• För dosexpansionsfas: Patienterna måste ha histologiskt bekräftat, BRAF-mutant (V600E/K) melanom (molekylärt bekräftat med Cobas-analys eller en jämförbar FDA-godkänd analys (för undantag, se nedan*) som är metastaserande eller icke-opererbar, har fått och tolererade tidigare behandling med BRAF eller BRAF och MEK-hämmare (BRAF-inriktad) vid full dos eller inte tidigare fått BRAF-inriktad behandling.
• Om testet vid CLIA-certifierat labb använde en metod som inte är godkänd av FDA, måste information om analysen lämnas till den övergripande huvudutredaren (PI) för godkännande. (FDA-godkända tester för BRAF V600-mutationer i melanom inkluderar: THxID BRAF-detektionskit och Cobas 4800 BRAF V600-mutationstest).
• Patienter måste ha mätbar sjukdom med RECIST, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller skjutmått genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Patienter kan ha fått hur många tidigare behandlingslinjer som helst. Alla tidigare systemiska anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter måste vara mindre än eller lika med Grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0; NCI, 2009) vid tidpunkten för registreringen. Detta inkluderar inte alopeci och grad 2 eller mindre perifer neuropati.
• Ålder ≥18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga för användning av INCB039110 i kombination med dabrafenib och trametinib hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se bilaga A).
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader enligt utredarens uppfattning.

• Patienter måste ha acceptabel organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter (WBC) ≥3 000/ul
  • absolut antal neutrofiler ≥1 500/uL
  • hemoglobin > 9 g/dl (patienter kan få transfusion till denna nivå)
  • trombocyter ≥ 100 000/uL
  • total bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns ELLER > 1,5 x institutionell övre normalgräns tillåten om direkt bilirubin ligger inom normalområdet.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns
  • PT/INR och PTT < 1,3 x ULN1
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL ELLER kreatininclearance ≥50 mL/min/1,73 m2
  • Kalium >3 och <5,5mmol/L
  • Magnesium >1,2 och <2,5 mg/dL
• 1 Terapeutiska nivåer av antikoagulation är tillåtna om det är kliniskt indicerat, enligt avsnitt 3.2.15. Således kan PT/INR vara >1,3 om terapeutiskt antikoagulerat.
• Effekterna av INCB039110, dabrafenib och trametinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före registreringen och samtycka till att använda effektiv preventivmetod (barriärmetod för preventivmedel eller abstinens; hormonell preventivmetod är inte tillåten på grund av läkemedelsinteraktioner). som kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva) från 14 dagar före registrering, under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Baserat på studier på djur är det också känt att dabrafenib kan orsaka skada på vävnaden som gör spermier. Detta kan göra att spermier är onormala i form och storlek och kan leda till infertilitet, som kan vara irreversibel.
• Män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtyckt till att använda effektiv preventivmedel. Dessutom måste manliga försökspersoner (inklusive de som är vasektomerade) vars partner är gravida eller kan vara gravida samtycka till att använda kondom under hela studien och i fyra månader efter avslutad behandling.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi med fördröjd toxicitet, omfattande strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinterapi) under de senaste 3 veckorna före dag 1 i cykel 1. Patienter får ta dabrafenib och trametinib kl. behandlingsstart utan uttvättningsperiod före dag 1 i cykel 1. Doseringen ändras till protokollbestämda dosnivåer på dag 1 av cykel 1
• Patienter får inte tidigare ha fått behandling med JAK1-hämmare.
• Patienter som får andra undersökningsmedel. Patienter som har tagit ett prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (minst 14 dagar), beroende på vilket som är kortast, före registrering.
• Patienter med anamnes på RAS-mutationspositiva tumörer är inte berättigade oavsett intervall från den aktuella studien. Prospektiv RAS-testning krävs inte. Men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet.
• Patienter får inte ha några kliniska bevis på leptomeningeal eller hjärnmetastaser som orsakar ryggmärgskompression som är symtomatiska, obehandlade, inte stabila i ≥ 4 veckor före dag 1 av cykel 1 (måste dokumenteras genom bildbehandling), eller som kräver kortikosteroider för att hantera metastasrelaterade symtom. Patienter som har varit av med kortikosteroider i minst 2 veckor före dag 1 i cykel 1 eller som har en stabil dos på ≤10 mg per dag av en prednisonekvivalent i >1 månad före dag 1 i cykel 1 kan inskrivas. Försökspersoner måste också vara borta från enzyminducerande antikonvulsiva medel i >4 veckor före dag 1 i cykel 1.
• Historik med kända omedelbara eller fördröjda överkänslighetsreaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som INCB039110, dabrafenib eller trametinib, eller hjälpämnen eller dimetylsulfoxid (DMSO).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv allvarlig infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad diabetes eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom INCB039110, dabrafenib och trametinib kan ha teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studieläkemedlen, bör amningen avbrytas innan modern behandlas med studieläkemedlen.
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
• Patienter som är kända för att vara HIV-positiva patienter och som får antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med studieläkemedlen. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Historik om annan malignitet än studieindikationen under denna prövning inom 5 år efter studieregistreringen. Gäller inte försökspersoner som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basal- eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer, in situ bröstcancer eller andra in situ cancerformer.

• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelavlossning (RPED):

  • Historik med RVO eller RPED, eller predisponerande faktorer för RVO eller RPED (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
  • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller RPED såsom tecken på ny koppning av optisk disk, tecken på nya synfältsdefekter och intraokulärt tryck >21 mm Hg.

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB ≥460 ms på grundlinjens EKG med 12 avledningar från förstudien.
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före registrering är berättigade).
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före registrering.
  • Historik eller bevis på nuvarande ≥ Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >140 mmHg och/eller diastoliskt >90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi. Hos patienter utan hypertoni i anamnesen och ett förstudien baseline-blodtryck på systoliskt >140 mmHg och/eller diastoliskt >90 mmHg, bör en andra avläsning göras minst 1 minut senare, med de två avläsningarna i genomsnitt för att erhålla ett slutligt blodtryck. mått.
  • Onormal hjärtklaffmorfologi (≥grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan ingå i studien). Försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien.
  • Före placering av en implanterbar defibrillator
  • Historik av eller identifiering på screening av intrakardiell metastaser
• Ingen känd aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Patienter med kronisk eller eliminerad HBV-infektion och HCV-infektion är berättigade.
• För patienter som behöver antikoagulation med vitamin K-antagonister kan terapeutisk nivådosering av warfarin användas med noggrann övervakning av PT/INR från platsen. Exponeringen kan minska på grund av enzyminduktion under behandling, varför warfarindoseringen kan behöva justeras baserat på PT/INR. Följaktligen kan warfarinexponeringen öka vid utsättande av dabrafenib och därför måste noggrann övervakning via PT/INR och dosjusteringar av warfarin göras om det är kliniskt lämpligt. Om det är kliniskt indicerat kan profylaktisk lågdos warfarin ges för att bibehålla den centrala kateterns öppenhet.

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel. Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling. (obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet).
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin. Profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos.
  • Eftersom sammansättningen, PK och metabolismen av många växtbaserade kosttillskott är okända, är samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng).
  • Patienter som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A eller CYP2C8 är inte berättigade. Nuvarande användning av, eller avsedd pågående behandling med: naturläkemedel (t.ex. johannesört), eller starka hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (Pgp) eller bröstcancerresistensprotein 1 (Bcrp1) bör också uteslutas