INCB039110 v kombinaci s dabrafenibem a trametinibem u pacientů s BRAF-mutovaným melanomem a jinými solidními nádory.

Kritéria pro zařazení:

• Pro fázi eskalace dávky: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu BRAF (V600E/K) (molekulárně potvrzenou pomocí testu Cobas nebo srovnatelného testu schváleného FDA (výjimky viz níže*), který je metastatický nebo neresekovatelný. a tolerovali předchozí terapii BRAF nebo BRAF a inhibitory MEK (cílené na BRAF) nebo předtím nepodstoupili cílenou terapii BRAF a pro které neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření.
• Pokud test v laboratoři s certifikací CLIA použil metodu neschválenou FDA, informace o testu musí být poskytnuty hlavnímu zkoušejícímu (PI) ke schválení. (FDA schválené testy na mutace BRAF V600 u melanomu zahrnují: THxID BRAF Detection Kit a Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Pro fázi expanze dávky: Pacienti musí mít histologicky potvrzený BRAF-mutantní (V600E/K) melanom (molekulárně potvrzený pomocí testu Cobas nebo srovnatelného testu schváleného FDA (výjimky viz níže*), který je metastatický nebo neresekovatelný. a tolerovali předchozí terapii BRAF nebo BRAF a inhibitory MEK (cílenou na BRAF) v plné dávce nebo předtím neužívali cílenou terapii BRAF.
• Pokud test v laboratoři s certifikací CLIA použil metodu neschválenou FDA, informace o testu musí být poskytnuty hlavnímu zkoušejícímu (PI) ke schválení. (FDA schválené testy na mutace BRAF V600 u melanomu zahrnují: THxID BRAF Detection Kit a Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥10 mm se spirálním CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti mohou dostávat libovolný počet předchozích linií terapie. Všechny předchozí toxicity související se systémovou protinádorovou léčbou musí být v době registrace nižší nebo rovné 1. stupni podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 4 (CTCAE verze 4.0; NCI, 2009). To nezahrnuje alopecii a periferní neuropatii 2. nebo nižšího stupně.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití INCB039110 v kombinaci s dabrafenibem a trametinibem u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70 %, viz Příloha A).
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce podle názoru vyšetřovatele.

• Pacienti musí mít přijatelné funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty (WBC) ≥3 000/ul
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/ul
  • hemoglobin > 9 g/dl (pacienti mohou dostat transfuzi do této hladiny)
  • krevní destičky ≥ 100 000/ul
  • celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu NEBO > 1,5 x ústavní horní hranice normálu povoleno, pokud je přímý bilirubin v normálním rozmezí.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • PT/INR a PTT < 1,3 x ULN1
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2
  • Draslík >3 a <5,5 mmol/l
  • Hořčík >1,2 a <2,5 mg/dl
• 1Terapeutické hladiny antikoagulace jsou povoleny, pokud je to klinicky indikováno, jak je uvedeno v části 3.2.15. PT/INR tedy může být >1,3, pokud je terapeuticky antikoagulován.
• Účinky INCB039110, dabrafenibu a trametinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí mít ženy ve fertilním věku do 14 dnů před registrací negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním účinné antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce, resp. abstinence; hormonální antikoncepce není povolena z důvodu lékových interakcí). které mohou způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce) od 14 dnů před registrací, po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studované léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Na základě studií na zvířatech je také známo, že dabrafenib může způsobit poškození tkáně, která tvoří spermie. To může způsobit abnormální tvar a velikost spermií a může vést k neplodnosti, která může být nevratná.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce. Kromě toho muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii), jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou být těhotné, musí souhlasit s používáním kondomů po dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po dokončení terapie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu (chemoterapii se zpožděnou toxicitou, rozsáhlou radioterapii, imunoterapii, biologickou léčbu nebo léčbu vakcínou) během posledních 3 týdnů před 1. dnem cyklu 1. Pacientům je povoleno užívat dabrafenib a trametinib při zahájení terapie bez vymývacího období před 1. dnem cyklu 1. Dávkování se změní na úrovně dávek stanovené protokolem 1. den cyklu 1
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni inhibitory JAK1.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Pacienti, kteří před registrací užili hodnocený lék během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší.
• Pacienti s anamnézou nádorů s pozitivní mutací RAS nejsou vhodní bez ohledu na interval od aktuální studie. Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti.
• Pacienti nesmějí mít žádné klinické známky leptomeningeálních nebo mozkových metastáz způsobujících kompresi míchy, které jsou symptomatické, neléčené, nestabilní po dobu ≥ 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1 (musí být dokumentováno zobrazením) nebo vyžadující kortikosteroidy k léčbě související s metastázami příznaky. Subjekty, které byly bez kortikosteroidů alespoň 2 týdny před 1. dnem cyklu 1 nebo jsou na stabilní dávce ≤10 mg denně ekvivalentu prednisonu po dobu > 1 měsíce před 1. dnem cyklu 1, mohou být zařazeny. Subjekty také nesmí užívat antikonvulziva indukující enzymy po dobu > 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1.
• Historie známých okamžitých nebo opožděných hypersenzitivních reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako INCB039110, dabrafenib nebo trametinib nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní závažné infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaný diabetes nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože INCB039110, dabrafenib a trametinib mohou mít teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno předtím, než je matka léčena studovanými léky.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV-pozitivními pacienty a užívají kombinovanou antiretrovirovou terapii, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí se studovanými léky. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Anamnéza jiné malignity jiné než indikace studie v rámci této studie do 5 let od zařazení do studie. Nevztahuje se na subjekty, které podstoupily úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku, in situ karcinomu prsu nebo jiného in situ karcinomu.

• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED):

  • Anamnéza RVO nebo RPED nebo predisponující faktory k RVO nebo RPED (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo syndromy hyperkoagulace v anamnéze).
  • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmologickým vyšetřením, které je považováno za rizikový faktor pro RVO nebo RPED, jako je důkaz nového baňkování optického disku, důkaz nových defektů zorného pole a nitrooční tlak >21 mm Hg.

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB ≥460 ms na výchozím 12svodovém EKG před zahájením studie.
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před registrací).
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před registrací.
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický >140 mmHg a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou. U pacientů bez anamnézy hypertenze a výchozího krevního tlaku před zahájením studie systolický >140 mmHg a/nebo diastolický >90 mmHg by měl být druhý odečet proveden nejméně o 1 minutu později, přičemž dva naměřené hodnoty by měly být zprůměrovány, aby se získal konečný TK. měření.
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥2. stupeň) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.
  • Před umístěním implantabilního defibrilátoru
  • Anamnéza nebo identifikace na screeningovém zobrazení intrakardiálních metastáz
• Žádná známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Vhodné jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a infekcí HCV.
• U pacientů vyžadujících antikoagulaci antagonisty vitaminu K lze použít dávkování warfarinu na terapeutické úrovni s pečlivým monitorováním PT/INR podle místa. Expozice může být při léčbě snížena v důsledku enzymové indukce, takže může být nutné upravit dávkování warfarinu na základě PT/INR. V důsledku toho může být při vysazení dabrafenibu expozice warfarinu zvýšena, a proto je třeba provést pečlivé sledování pomocí PT/INR a upravit dávku warfarinu, jak je to klinicky vhodné. Je-li to klinicky indikováno, lze profylakticky podat nízkou dávku warfarinu k udržení průchodnosti centrálního katétru.

• Současné užívání zakázaných léků. Následující léky nebo nelékové terapie jsou zakázány

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby. (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen).
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie. Profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy.
  • Vzhledem k tomu, že složení, farmakokinetika a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je souběžné užívání všech bylinných doplňků během studie zakázáno (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen).
  • Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo CYP2C8, nejsou způsobilí. Současné užívání nebo zamýšlená pokračující léčba: bylinnými přípravky (např. třezalkou tečkovanou) nebo silnými inhibitory nebo induktory glykoproteinu P (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1) by také mělo být vyloučeno.