INCB039110 в комбинации с дабрафенибом и траметинибом у пациентов с меланомой с мутацией BRAF и другими солидными опухолями.

Критерии включения:

• Для фазы повышения дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование с мутацией BRAF (V600E/K) (подтвержденное на молекулярном уровне с помощью анализа Cobas или сопоставимого анализа, одобренного FDA (исключения см. и перенесшие предшествующую терапию BRAF или ингибитором BRAF и MEK (целевая BRAF) или ранее не получавшие таргетную терапию BRAF, и для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Если при тестировании в лаборатории, сертифицированной CLIA, использовался метод, не одобренный FDA, информация об анализе должна быть предоставлена ​​главному исследователю (PI) для утверждения. (Утвержденные FDA тесты на мутации BRAF V600 при меланоме включают: набор для обнаружения BRAF THxID и тест на мутацию Cobas 4800 BRAF V600).
• Для фазы увеличения дозы: у пациентов должна быть гистологически подтвержденная меланома с мутацией BRAF (V600E/K) (подтвержденная на молекулярном уровне с помощью анализа Cobas или сопоставимого анализа, одобренного FDA (исключения см. и переносили предшествующую терапию BRAF или ингибитором BRAF и MEK (целевая BRAF) в полной дозе или ранее не получали таргетную терапию BRAF.
• Если при тестировании в лаборатории, сертифицированной CLIA, использовался метод, не одобренный FDA, информация об анализе должна быть предоставлена ​​главному исследователю (PI) для утверждения. (Утвержденные FDA тесты на мутации BRAF V600 при меланоме включают: набор для обнаружения BRAF THxID и тест на мутацию Cobas 4800 BRAF V600).
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥10 мм по данным спиральной КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Пациенты могли получить любое количество предшествующих линий терапии. Все предыдущие системные токсические эффекты, связанные с противораковым лечением, должны быть меньше или равны степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4 (CTCAE, версия 4.0; NCI, 2009 г.) на момент регистрации. Это не включает алопецию и периферическую невропатию 2 степени или ниже.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении INCB039110 в комбинации с дабрафенибом и траметинибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Состояние по шкале ECOG ≤1 (по Карновскому ≥70%, см. Приложение А).
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев по мнению исследователя.

• Пациенты должны иметь приемлемую функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты (лейкоциты) ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • гемоглобин > 9 г/дл (пациенты могут быть перелиты до этого уровня)
  • тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • общий билирубин < 1,5 x установленный верхний предел нормы ИЛИ > 1,5 x установленный верхний предел допустимой нормы, если прямой билирубин находится в пределах нормы.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы
  • ПВ/МНО и АЧТВ < 1,3 x ВГН1
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл ИЛИ клиренс креатинина ≥50 мл/мин/1,73 м2
  • Калий >3 и <5,5 ммоль/л
  • Магний >1,2 и <2,5 мг/дл
• 1 Терапевтические уровни антикоагулянтов разрешены при наличии клинических показаний в соответствии с разделом 3.2.15. Таким образом, ПВ/МНО может быть >1,3 при терапевтическом антикоагулянтном лечении.
• Влияние INCB039110, дабрафениба и траметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до регистрации и дать согласие на использование эффективной контрацепции (барьерный метод контрацепции или воздержание; гормональная контрацепция не допускается из-за лекарственного взаимодействия). которые могут привести к неэффективности гормональных контрацептивов) за 14 дней до регистрации, в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• На основании исследований на животных также известно, что дабрафениб может вызывать повреждение ткани, вырабатывающей сперму. Это может привести к ненормальной форме и размеру сперматозоидов и может привести к бесплодию, которое может быть необратимым.
• Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо ранее пройти вазэктомию, либо согласиться на использование эффективных средств контрацепции. Кроме того, субъекты мужского пола (в том числе перенесшие вазэктомию), партнеры которых беременны или могут быть беременны, должны дать согласие на использование презервативов на время исследования и в течение 4 месяцев после завершения терапии.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способен проглатывать и удерживать лекарство для приема внутрь и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее получали системную противораковую терапию (химиотерапию с отсроченной токсичностью, экстенсивную лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию или вакцинотерапию) в течение последних 3 недель до 1-го дня цикла 1. Пациентам разрешается принимать дабрафениб и траметиниб в начало терапии без периода вымывания до 1-го дня цикла 1. Дозирование будет изменено на установленные протоколом уровни дозы в 1-й день цикла 1.
• Пациенты не должны ранее получать терапию ингибиторами JAK1.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты. Пациенты, принимавшие исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до регистрации.
• Пациенты с опухолями с положительными мутациями RAS в анамнезе не подходят независимо от интервала от текущего исследования. Проспективное тестирование по УЗВ не требуется. Однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.
• У пациентов не должно быть клинических признаков лептоменингеальных метастазов или метастазов в головной мозг, вызывающих компрессию спинного мозга, которые являются симптоматическими, нелечеными, нестабильными в течение ≥ 4 недель до 1-го дня цикла 1 (должны быть документально подтверждены визуализацией) или требуют кортикостероидов для лечения связанных с метастазами симптомы. Могут быть зачислены субъекты, которые не принимали кортикостероиды по крайней мере за 2 недели до 1-го дня цикла 1 или принимают стабильную дозу эквивалента преднизолона ≤10 мг в день в течение > 1 месяца до 1-го дня цикла 1. Субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение > 4 недель до 1-го дня цикла 1.
• История известных реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного действия, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу INCB039110, дабрафенибу или траметинибу, или вспомогательным веществам, или диметилсульфоксиду (ДМСО).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную серьезную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемый диабет или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку INCB039110, дабрафениб и траметиниб могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения матери исследуемыми препаратами.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита.
• Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-положительны и проходят комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с исследуемыми препаратами. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, отличного от показаний для исследования в рамках данного исследования, в течение 5 лет после включения в исследование. Не относится к субъектам, перенесшим успешную окончательную резекцию базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ или других видов рака in situ.

• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС) или отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС):

  • Наличие в анамнезе ОВС или РПЭД или предрасполагающих факторов к ОВС или РПЭД (например, неконтролируемая глаукома или внутриглазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет, синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе).
  • Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска для ОВС или RPED, например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки новых дефектов поля зрения и внутриглазное давление > 21 мм рт.

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB ≥460 мс на исходной ЭКГ в 12 отведениях перед исследованием.
  • История или данные о текущих клинически значимых неконтролируемых аритмиях (исключение: пациенты с контролируемой фибрилляцией предсердий в течение > 30 дней до регистрации имеют право на участие).
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до регистрации.
  • История или доказательства текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса, как определено системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией. У пациентов без артериальной гипертензии в анамнезе и с исходным уровнем артериального давления перед исследованием систолического > 140 мм рт. ст. и/или диастолического > 90 мм рт. ст. второе измерение должно быть выполнено не менее чем через 1 минуту, при этом два показания должны быть усреднены для получения окончательного АД. измерение.
  • Аномальная морфология клапана сердца (≥2 степени), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование.
  • Предшествующая установка имплантируемого дефибриллятора
  • История или идентификация при скрининговой визуализации внутрисердечных метастазов
• Активная инфекция вирусом гепатита В (ВГВ) или гепатитом С (ВГС) неизвестна. Пациенты с хронической или излеченной инфекцией ВГВ и ВГС имеют право на участие.
• Для пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К, можно использовать терапевтические дозы варфарина при тщательном мониторинге ПВ/МНО на месте. Воздействие может быть снижено из-за индукции ферментов во время лечения, поэтому может потребоваться корректировка дозы варфарина в зависимости от ПВ/МНО. Следовательно, при прекращении приема дабрафениба экспозиция варфарина может увеличиваться, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг с помощью ПВ/МНО и корректировать дозу варфарина в соответствии с клиническими показаниями. По клиническим показаниям для поддержания проходимости центрального катетера может быть назначен профилактический прием низких доз варфарина.

• Текущее использование запрещенного лекарства. Следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения запрещены

  • Другая противораковая терапия во время исследуемого лечения. (примечание: разрешено использование мегестрола [Мегаце] в качестве стимулятора аппетита).
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии. Профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза.
  • Поскольку состав, фармакокинетика и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, во время исследования запрещено одновременное использование всех растительных добавок (включая, помимо прочего, зверобой, кава, эфедра [ма хуанг], гинкго билоба). , дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальметто или женьшень).
  • Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или CYP2C8, не подходят. Текущее использование или предполагаемое продолжающееся лечение: растительными лекарственными средствами (например, зверобоем) или сильными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (Pgp) или белка 1 резистентности рака молочной железы (Bcrp1) также следует исключить.