INCB039110 in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom und anderen soliden Tumoren.

Einschlusskriterien:

• Für die Dosiseskalationsphase: Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte, BRAF-mutierte (V600E/K) Malignität (molekular bestätigt unter Verwendung des Cobas-Assays oder eines vergleichbaren, von der FDA zugelassenen Assays (Ausnahmen siehe unten*), die metastasiert oder nicht resezierbar ist, erhalten haben und eine vorangegangene BRAF- oder BRAF- und MEK-Inhibitor- (BRAF-zielgerichtete) Therapie vertragen oder zuvor keine zielgerichtete BRAF-Therapie erhalten haben und für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
• Wenn beim Test in einem CLIA-zertifizierten Labor eine nicht von der FDA zugelassene Methode verwendet wurde, müssen dem Overall Principal Investigator (PI) Informationen über den Assay zur Genehmigung vorgelegt werden. (Zu den von der FDA zugelassenen Tests für BRAF-V600-Mutationen bei Melanomen gehören: THxID BRAF Detection Kit und Cobas 4800 BRAF V600-Mutationstest).
• Für die Dosisexpansionsphase: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes, BRAF-mutiertes (V600E/K) Melanom (molekular bestätigt unter Verwendung des Cobas-Assays oder eines vergleichbaren, von der FDA zugelassenen Assays (Ausnahmen siehe unten*), das metastasiert oder nicht resezierbar ist, erhalten haben und vorherige BRAF- oder BRAF- und MEK-Inhibitor- (BRAF-gezielte) Therapie in voller Dosis vertragen oder zuvor keine zielgerichtete BRAF-Therapie erhalten haben.
• Wenn beim Test in einem CLIA-zertifizierten Labor eine nicht von der FDA zugelassene Methode verwendet wurde, müssen dem Overall Principal Investigator (PI) Informationen über den Assay zur Genehmigung vorgelegt werden. (Zu den von der FDA zugelassenen Tests für BRAF-V600-Mutationen bei Melanomen gehören: THxID BRAF Detection Kit und Cobas 4800 BRAF V600-Mutationstest).
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder genau gemessen werden kann als ≥10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Die Patienten können eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapielinien erhalten haben. Alle früheren systemischen Toxizitäten im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.0; NCI, 2009) zum Zeitpunkt der Registrierung kleiner oder gleich Grad 1 sein. Dies schließt Alopezie und periphere Neuropathie Grad 2 oder weniger nicht ein.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von INCB039110 in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70 %, siehe Anhang A).
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes.

• Die Patienten müssen eine akzeptable Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten (WBCs) ≥3.000/µl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/uL
  • Hämoglobin > 9 g/dl (Patienten können auf diesen Wert transfundiert werden)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µl
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER > 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts zulässig, wenn direktes Bilirubin im normalen Bereich liegt.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • PT/INR und PTT < 1,3 x ULN1
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2
  • Kalium >3 und <5,5 mmol/L
  • Magnesium >1,2 und <2,5 mg/dl
• 1 Therapeutische Antikoagulationsspiegel sind zulässig, wenn klinisch indiziert, gemäß Abschnitt 3.2.15. Daher kann PT/INR bei therapeutischer Antikoagulation > 1,3 sein.
• Die Auswirkungen von INCB039110, Dabrafenib und Trametinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und einer wirksamen Verhütung zustimmen (Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz; hormonelle Verhütung ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen nicht erlaubt die hormonelle Kontrazeptiva unwirksam machen können) ab 14 Tage vor der Registrierung, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Aus tierexperimentellen Studien ist auch bekannt, dass Dabrafenib das Gewebe schädigen kann, das Spermien produziert. Dies kann zu einer abnormalen Form und Größe der Spermien und zu einer möglicherweise irreversiblen Unfruchtbarkeit führen.
• Männer mit einer gebärfähigen Partnerin müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder einer wirksamen Verhütung zustimmen. Darüber hinaus müssen männliche Probanden (einschließlich derjenigen, die Vasektomie erhalten haben), deren Partner schwanger sind oder schwanger sein könnten, zustimmen, für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie Kondome zu verwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb der letzten 3 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine vorherige systemische Krebstherapie (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, ausgedehnte Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Impfstofftherapie) erhalten haben. Patienten dürfen Dabrafenib und Trametinib erhalten Beginn der Therapie ohne Auswaschphase vor Tag 1 von Zyklus 1. Die Dosierung ändert sich an Tag 1 von Zyklus 1 auf die im Protokoll festgelegten Dosisniveaus
• Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit JAK1-Inhibitoren erhalten haben.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Patienten, die ein Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Registrierung eingenommen haben.
• Patienten mit RAS-Mutations-positiven Tumoren in der Vorgeschichte sind unabhängig vom Intervall von der aktuellen Studie nicht teilnahmeberechtigt. Prospektive RAS-Tests sind nicht erforderlich. Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen sie bei der Beurteilung der Eignung verwendet werden.
• Patienten dürfen keine klinischen Anzeichen von leptomeningealen oder Hirnmetastasen haben, die eine Kompression des Rückenmarks verursachen, die symptomatisch, unbehandelt, für ≥ 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht stabil sind (muss durch Bildgebung dokumentiert werden) oder Kortikosteroide benötigen, um Metastasen zu behandeln Symptome. Probanden, die vor Tag 1 von Zyklus 1 mindestens 2 Wochen lang keine Kortikosteroide mehr erhalten haben oder die eine stabile Dosis von ≤ 10 mg pro Tag eines Prednison-Äquivalents für > 1 Monat vor Tag 1 von Zyklus 1 einnehmen, können aufgenommen werden. Die Probanden müssen außerdem > 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva mehr einnehmen.
• Vorgeschichte bekannter sofortiger oder verzögerter Überempfindlichkeitsreaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie INCB039110, Dabrafenib oder Trametinib oder Hilfsstoffen oder Dimethylsulfoxid (DMSO) zugeschrieben werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive schwere Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da INCB039110, Dabrafenib und Trametinib teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, bevor die Mutter mit den Studienmedikamenten behandelt wird.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind und die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit den Studienmedikamenten nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Vorgeschichte einer anderen Malignität als der Studienindikation in dieser Studie innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschreibung. Gilt nicht für Probanden, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Zervixkarzinoms, eines In-situ-Brustkrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben.

• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED):

  • RVO oder RPED in der Vorgeschichte oder prädisponierende Faktoren für RVO oder RPED (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte).
  • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder RPED angesehen wird, wie z. B. Anzeichen einer neuen Papillenschröpfen, Anzeichen neuer Gesichtsfelddefekte und Augeninnendruck > 21 mm Hg.

• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB ≥ 460 ms auf dem Basislinien-Einzel-EKG mit 12 Ableitungen vor der Studie.
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Registrierung sind förderfähig).
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
  • Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann. Bei Patienten ohne Hypertonie in der Anamnese und einem Ausgangsblutdruck von systolisch > 140 mmHg und/oder diastolisch > 90 mmHg vor der Studie sollte mindestens 1 Minute später eine zweite Messung durchgeführt werden, wobei die beiden Messungen gemittelt werden, um einen endgültigen Blutdruck zu erhalten Messung.
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.
  • Vorherige Platzierung eines implantierbaren Defibrillators
  • Anamnese oder Identifizierung bei Screening-Bildgebung von intrakardialen Metastasen
• Keine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV-Infektion und HCV-Infektion sind teilnahmeberechtigt.
• Bei Patienten, die eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten benötigen, kann Warfarin in therapeutischer Dosierung unter engmaschiger Überwachung der PT/INR durch das Zentrum angewendet werden. Die Exposition kann aufgrund der Enzyminduktion während der Behandlung verringert sein, daher muss die Warfarin-Dosierung möglicherweise basierend auf PT/INR angepasst werden. Folglich kann beim Absetzen von Dabrafenib die Warfarin-Exposition erhöht sein und daher muss eine engmaschige Überwachung mittels PT/INR erfolgen und eine Anpassung der Warfarin-Dosis muss je nach klinischer Notwendigkeit vorgenommen werden. Wenn klinisch indiziert, kann prophylaktisch niedrig dosiertes Warfarin verabreicht werden, um die Durchgängigkeit des Zentralkatheters aufrechtzuerhalten.

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments. Die folgenden Medikamente oder nicht-medikamentösen Therapien sind verboten

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung. (Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger erlaubt).
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; Die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden. Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose.
  • Da die Zusammensetzung, PK und der Metabolismus vieler pflanzlicher Präparate unbekannt sind, ist die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Präparate während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba). , Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).
  • Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A oder CYP2C8 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die derzeitige Anwendung oder beabsichtigte laufende Behandlung mit: pflanzlichen Heilmitteln (z. B. Johanniskraut) oder starken Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Brustkrebsresistenzprotein 1 (Bcrp1) sollte ebenfalls ausgeschlossen werden