INCB039110 in combinatie met dabrafenib en trametinib bij patiënten met BRAF-mutant melanoom en andere solide tumoren.

Inclusiecriteria:

• Voor dosis-escalatiefase: Patiënten moeten een histologisch bevestigde, BRAF-mutante (V600E/K) maligniteit (moleculair bevestigd met behulp van Cobas-assay of een vergelijkbare door de FDA goedgekeurde assay (voor uitzonderingen, zie hieronder*) hebben die gemetastaseerd of inoperabel is, en verdroeg eerdere BRAF- of BRAF- en MEK-remmer (BRAF-gerichte) therapie of niet eerder ontvangen BRAF-gerichte therapie, en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
• Als de test in een CLIA-gecertificeerd laboratorium een ​​niet door de FDA goedgekeurde methode gebruikte, moet informatie over de test ter goedkeuring worden verstrekt aan de Overall Principal Investigator (PI). (Door de FDA goedgekeurde tests voor BRAF V600-mutaties bij melanoom omvatten: THxID BRAF-detectiekit en Cobas 4800 BRAF V600-mutatietest).
• Voor dosis-expansiefase: Patiënten moeten een histologisch bevestigd, BRAF-mutant (V600E/K) melanoom (moleculair bevestigd met behulp van Cobas-assay of een vergelijkbare door de FDA goedgekeurde assay (voor uitzonderingen, zie hieronder*) hebben gekregen dat gemetastaseerd of inoperabel is. en verdroeg eerdere BRAF- of BRAF- en MEK-remmer (BRAF-gerichte) therapie bij volledige dosis of niet eerder ontvangen BRAF-gerichte therapie.
• Als de test in een CLIA-gecertificeerd laboratorium een ​​niet door de FDA goedgekeurde methode gebruikte, moet informatie over de test ter goedkeuring worden verstrekt aan de Overall Principal Investigator (PI). (Door de FDA goedgekeurde tests voor BRAF V600-mutaties bij melanoom omvatten: THxID BRAF-detectiekit en Cobas 4800 BRAF V600-mutatietest).
• Patiënten moeten volgens RECIST meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere therapielijnen hebben gekregen. Alle eerdere systemische antikankerbehandelinggerelateerde toxiciteiten moeten op het moment van inschrijving kleiner zijn dan of gelijk zijn aan Graad 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.0; NCI, 2009). Alopecia en graad 2 of minder perifere neuropathie vallen hier niet onder.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van INCB039110 in combinatie met dabrafenib en trametinib bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥70%, zie bijlage A).
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden naar de mening van de onderzoeker.

• Patiënten moeten een acceptabele orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten (WBC's) ≥3.000/uL
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/uL
  • hemoglobine > 9 g/dl (patiënten kunnen tot dit niveau worden getransfundeerd)
  • bloedplaatjes ≥ 100.000/uL
  • totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF > 1,5 x institutionele bovengrens van normaal toegestaan ​​als direct bilirubine binnen normaal bereik ligt.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • PT/INR en PTT < 1,3 x ULN1
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dL OF creatinineklaring ≥50 ml/min/1,73 m2
  • Kalium >3 en <5,5 mmol/L
  • Magnesium >1,2 en <2,5 mg/dL
• 1Therapeutische antistollingsniveaus zijn toegestaan ​​indien klinisch geïndiceerd, zoals beschreven in paragraaf 3.2.15. Derhalve kan PT/INR >1,3 zijn indien therapeutisch anticoagulantia wordt toegepast.
• De effecten van INCB039110, dabrafenib en trametinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken (barrièremethode voor anticonceptie of onthouding; hormonale anticonceptie is niet toegestaan ​​vanwege interacties tussen geneesmiddelen. die hormonale anticonceptiemiddelen onwerkzaam kunnen maken) vanaf 14 dagen voorafgaand aan de registratie, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Op basis van studies bij dieren is ook bekend dat dabrafenib schade kan veroorzaken aan het weefsel dat sperma maakt. Hierdoor kan het sperma abnormaal van vorm en grootte worden en kan dit leiden tot onvruchtbaarheid, die onomkeerbaar kan zijn.
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken. Bovendien moeten mannelijke proefpersonen (inclusief diegenen die een vasectomie hebben ondergaan) van wie de partner zwanger is of zou kunnen zijn, akkoord gaan met het gebruik van condooms voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de therapie.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden, en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerdere systemische antikankertherapie (chemotherapie met vertraagde toxiciteit, uitgebreide radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie of vaccintherapie) hebben gekregen in de laatste 3 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1. Patiënten mogen op dabrafenib en trametinib zijn op start van de therapie zonder wash-outperiode voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1. Dosering zal veranderen naar in het protocol bepaalde dosisniveaus op dag 1 van cyclus 1
• Patiënten mogen niet eerder met JAK1-remmers zijn behandeld.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Patiënten die voorafgaand aan de registratie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), afhankelijk van wat het kortst is, een onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van RAS-mutatiepositieve tumoren komen niet in aanmerking, ongeacht het interval van de huidige studie. Prospectieve RAS-testen zijn niet vereist. Als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt.
• Patiënten mogen geen klinisch bewijs hebben van leptomeningeale of hersenmetastasen die compressie van het ruggenmerg veroorzaken die symptomatisch, onbehandeld, niet stabiel zijn gedurende ≥ 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 (moet worden gedocumenteerd door middel van beeldvorming), of die corticosteroïden nodig hebben om metastasegerelateerde symptomen. Proefpersonen die gedurende ten minste 2 weken vóór dag 1 van cyclus 1 geen corticosteroïden meer hebben gebruikt of die > 1 maand voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 een stabiele dosis van ≤10 mg per dag van een prednison-equivalent hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven. Proefpersonen moeten ook geen enzyminducerende anti-epileptica gebruiken gedurende >4 weken voorafgaand aan Dag 1 van Cyclus 1.
• Geschiedenis van bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als INCB039110, dabrafenib of trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve ernstige infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde diabetes of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat INCB039110, dabrafenib en trametinib teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de onderzoeksgeneesmiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt voordat de moeder wordt behandeld met de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn en antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de onderzoeksgeneesmiddelen. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Geschiedenis van een andere maligniteit anders dan de studie-indicatie onder deze studie binnen 5 jaar na inschrijving voor de studie. Geldt niet voor proefpersonen die met succes een definitieve resectie hebben ondergaan van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker, in situ borstkanker of andere in situ kankers.

• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of retinale pigmentepitheelloslating (RPED):

  • Voorgeschiedenis van RVO of RPED, of predisponerende factoren voor RVO of RPED (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus, of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).
  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of RPED, zoals bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf, bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten en intraoculaire druk> 21 mm Hg.

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Bazett-formule QTcB ≥460 msec op het pre-onderzoek basislijn enkelvoudig ECG met 12 afleidingen.
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende >30 dagen voorafgaand aan registratie komen in aanmerking).
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
  • Geschiedenis of bewijs van huidig ​​≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandelingsrefractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch >140 mmHg en/of diastolisch >90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie. Bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hypertensie en een uitgangsbloeddruk vóór de studie van systolisch >140 mmHg en/of diastolisch >90 mmHg, moet minstens 1 minuut later een tweede meting worden gedaan, waarbij het gemiddelde van de twee metingen wordt genomen om een ​​definitieve bloeddruk te verkrijgen. meting.
  • Abnormale hartklepmorfologie (≥ graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen.
  • Voorafgaande plaatsing van een implanteerbare defibrillator
  • Geschiedenis van of identificatie bij screening beeldvorming van intracardiale metastasen
• Geen bekende actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een chronische of verdwenen HBV-infectie en HCV-infectie komen in aanmerking.
• Voor patiënten die antistolling met vitamine K-antagonisten nodig hebben, kan warfarine op therapeutisch niveau worden gedoseerd met nauwlettende controle van PT/INR op de locatie. Blootstelling kan worden verlaagd als gevolg van enzyminductie tijdens de behandeling, dus de dosering van warfarine moet mogelijk worden aangepast op basis van PT/INR. Bijgevolg kan de blootstelling aan warfarine bij het staken van dabrafenib worden verhoogd en daarom moet nauwlettend worden gecontroleerd via PT/INR en moeten dosisaanpassingen van warfarine worden uitgevoerd zoals klinisch aangewezen. Indien klinisch geïndiceerd, kan profylactisch een lage dosis warfarine worden gegeven om de doorgankelijkheid van de centrale katheter te behouden.

• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn. De volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling. (let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan).
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie. Profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose.
  • Omdat de samenstelling, PK en het metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn, is het gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, zaagpalmetto of ginseng).
  • Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A of CYP2C8 zijn, komen niet in aanmerking. Huidig ​​gebruik van, of voorgenomen lopende behandeling met: kruidenpreparaten (bijv. sint-janskruid), of sterke remmers of inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit 1 (Bcrp1) moeten ook worden uitgesloten