INCB039110 en association avec le dabrafenib et le trametinib chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF et d'autres tumeurs solides.

Critère d'intégration:

• Pour la phase d'escalade de dose : les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée, mutante BRAF (V600E/K) (confirmée moléculairement à l'aide du test Cobas ou d'un test comparable approuvé par la FDA (pour les exceptions, voir ci-dessous*) qui est métastatique ou non résécable, ont reçu et ayant toléré un traitement antérieur par BRAF ou BRAF et inhibiteur de MEK (ciblé par BRAF) ou n'ayant pas reçu de traitement ciblant BRAF auparavant, et pour lequel les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Si le test effectué dans un laboratoire certifié CLIA a utilisé une méthode non approuvée par la FDA, les informations sur le test doivent être fournies au chercheur principal général (PI) pour approbation. (Les tests approuvés par la FDA pour les mutations BRAF V600 dans le mélanome comprennent : le kit de détection THxID BRAF et le test de mutation Cobas 4800 BRAF V600).
• Pour la phase d'expansion de la dose : les patients doivent être atteints d'un mélanome à mutation BRAF (V600E/K) confirmé histologiquement (confirmé moléculairement à l'aide du test Cobas ou d'un test comparable approuvé par la FDA (pour les exceptions, voir ci-dessous*) métastatique ou non résécable, avoir reçu et toléré un traitement antérieur par BRAF ou BRAF et inhibiteur de MEK (ciblé par BRAF) à pleine dose ou n'ayant pas reçu de traitement ciblant BRAF auparavant.
• Si le test effectué dans un laboratoire certifié CLIA a utilisé une méthode non approuvée par la FDA, les informations sur le test doivent être fournies au chercheur principal général (PI) pour approbation. (Les tests approuvés par la FDA pour les mutations BRAF V600 dans le mélanome comprennent : le kit de détection THxID BRAF et le test de mutation Cobas 4800 BRAF V600).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les patients peuvent avoir reçu un certain nombre de lignes de traitement antérieures. Toutes les toxicités systémiques antérieures liées au traitement anticancéreux doivent être inférieures ou égales au grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.0 ; NCI, 2009) au moment de l'inscription. Cela n'inclut pas l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade 2 ou moins.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée de dosage ou d'effet indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation d'INCB039110 en association avec le dabrafenib et le trametinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A).
• Espérance de vie supérieure à 3 mois de l'avis de l'investigateur.

• Les patients doivent avoir une fonction acceptable des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes (GB) ≥3 000/uL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/uL
  • hémoglobine > 9 g/dl (les patients peuvent être transfusés à ce niveau)
  • plaquettes ≥ 100 000/uL
  • bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale OU > 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale autorisée si la bilirubine directe se situe dans la plage normale.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • TP/INR et PTT < 1,3 x LSN1
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2
  • Potassium >3 et <5.5mmol/L
  • Magnésium >1,2 et <2,5 mg/dL
• 1Les niveaux thérapeutiques d'anticoagulation sont autorisés s'ils sont cliniquement indiqués, conformément à la section 3.2.15. Ainsi, le PT/INR peut être > 1,3 s'il est thérapeutiquement anticoagulé.
• Les effets de l'INCB039110, du dabrafenib et du trametinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une contraception efficace (méthode barrière de contrôle des naissances, ou abstinence ; la contraception hormonale n'est pas autorisée en raison d'interactions médicamenteuses qui peuvent rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces) à partir de 14 jours avant l'enregistrement, tout au long de la période de traitement, et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Sur la base d'études chez l'animal, il est également connu que le dabrafenib peut endommager les tissus qui fabriquent les spermatozoïdes. Cela peut entraîner une forme et une taille anormales des spermatozoïdes et entraîner une infertilité, qui peut être irréversible.
• Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace. De plus, les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant la durée de l'étude et pendant 4 mois après la fin du traitement.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux, et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie avec toxicité retardée, radiothérapie extensive, immunothérapie, thérapie biologique ou vaccinothérapie) au cours des 3 dernières semaines précédant le jour 1 du cycle 1. Les patients sont autorisés à prendre du dabrafenib et du trametinib à début du traitement sans période de sevrage avant le jour 1 du cycle 1. Le dosage passera aux niveaux de dose déterminés par le protocole le jour 1 du cycle 1
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de JAK1.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux. Les patients qui ont pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte, avant l'enregistrement.
• Les patients ayant des antécédents de tumeurs porteuses d'une mutation RAS ne sont pas éligibles, quel que soit l'intervalle de l'étude en cours. Un test RAS prospectif n'est pas requis. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité.
• Les patients ne doivent présenter aucun signe clinique de métastases leptoméningées ou cérébrales provoquant une compression de la moelle épinière symptomatique, non traitée, instable pendant ≥ 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1 (doit être documentée par imagerie) ou nécessitant des corticostéroïdes pour gérer les métastases liées symptômes. Les sujets qui n'ont pas pris de corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le jour 1 du cycle 1 ou qui reçoivent une dose stable de ≤ 10 mg par jour d'un équivalent de prednisone pendant > 1 mois avant le jour 1 du cycle 1 peuvent être inscrits. Les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant> 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1.
• Antécédents connus de réactions d'hypersensibilité immédiates ou retardées attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à INCB039110, dabrafenib ou trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un diabète non contrôlé ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'INCB039110, le dabrafenib et le trametinib peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu avant que la mère ne soit traitée avec les médicaments à l'étude.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.
• Les patients connus pour être des patients séropositifs pour le VIH et sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les médicaments à l'étude. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne autre que l'indication de l'étude dans le cadre de cet essai dans les 5 ans suivant l'inscription à l'étude. Ne s'applique pas aux sujets qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un cancer du sein in situ ou d'autres cancers in situ.

• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) :

  • Antécédents d'OVR ou d'EPR, ou facteurs prédisposants à l'OVR ou à l'EPR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que l'hypertension, le diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).
  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RPED, comme la preuve d'une nouvelle cupule du disque optique, la preuve de nouveaux défauts du champ visuel et une pression intraoculaire> 21 mm Hg.

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB ≥ 460 msec sur l'ECG à 12 dérivations de référence avant l'étude.
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles (exception : les patients présentant une fibrillation auriculaire contrôlée pendant> 30 jours avant l'enregistrement sont éligibles).
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur. Chez les patients sans antécédent d'hypertension et dont la pression artérielle de base avant l'étude est systolique > 140 mmHg et/ou diastolique >90 mmHg, une deuxième lecture doit être effectuée au moins 1 minute plus tard, les deux lectures faisant la moyenne pour obtenir une PA finale. la mesure.
  • Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude.
  • Mise en place préalable d'un défibrillateur implantable
  • Antécédents ou identification sur imagerie de dépistage de métastases intracardiaques
• Aucune infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients atteints d'une infection chronique ou guérie par le VHB et d'une infection par le VHC sont éligibles.
• Pour les patients nécessitant une anticoagulation avec des antagonistes de la vitamine K, une dose thérapeutique de warfarine peut être utilisée avec une surveillance étroite du PT/INR par le site. L'exposition peut être réduite en raison de l'induction enzymatique pendant le traitement, il peut donc être nécessaire d'ajuster la posologie de la warfarine en fonction du PT/INR. Par conséquent, lors de l'arrêt du dabrafenib, l'exposition à la warfarine peut être augmentée et, par conséquent, une surveillance étroite via le PT/INR et des ajustements de la dose de warfarine doivent être effectués si cela est cliniquement approprié. Si cliniquement indiqué, une faible dose prophylactique de warfarine peut être administrée pour maintenir la perméabilité du cathéter central.

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit. Les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits

  • Autre thérapie anticancéreuse pendant le traitement de l'étude. (Remarque : le mégestrol [Megace] est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit).
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose.
  • Étant donné que la composition, la pharmacocinétique et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le ginkgo biloba , déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain ou ginseng).
  • Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ou du CYP2C8 ne sont pas éligibles. L'utilisation actuelle ou le traitement en cours prévu avec : des remèdes à base de plantes (par exemple, le millepertuis), ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein 1 (Bcrp1) doit également être exclu