INCB039110 yhdessä dabrafenibin ja trametinibin kanssa potilailla, joilla on BRAF-mutanttimelanooma ja muita kiinteitä kasvaimia.

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen korotusvaiheessa: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu BRAF-mutantti (V600E/K) -maligniteetti (molekulaarisesti vahvistettu Cobas-määrityksellä tai vastaavalla FDA:n hyväksymällä määrityksellä (poikkeukset, katso alla*), joka on metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen. ja siedetty aikaisempaa BRAF- tai BRAF- ja MEK-inhibiittorihoitoa (BRAF-kohdennettu) tai ei ole aiemmin saanut BRAF-kohdennettua hoitoa ja joille ei ole olemassa tai eivät ole enää tehokkaita tavanomaisia ​​parantavia tai lievittäviä toimenpiteitä.
• Jos testauksessa CLIA-sertifioidussa laboratoriossa käytettiin ei-FDA:n hyväksymää menetelmää, tiedot määrityksestä on toimitettava yleiselle päätutkijalle (PI) hyväksyttäväksi. (FDA:n hyväksymät testit BRAF V600 -mutaatioille melanoomassa ovat: THxID BRAF Detection Kit ja Cobas 4800 BRAF V600 -mutaatiotesti).
• Annoksen laajennusvaihe: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu BRAF-mutantti (V600E/K) -melanooma (molekulaarisesti vahvistettu Cobas-määrityksellä tai vastaavalla FDA:n hyväksymällä määrityksellä (poikkeukset, katso alla*), joka on metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen. ja sietoivat aikaisempaa BRAF- tai BRAF- ja MEK-inhibiittorihoitoa (BRAF-kohdennettuna) täydellä annoksella tai eivät aiemmin saaneet BRAF-kohdennettua hoitoa.
• Jos testauksessa CLIA-sertifioidussa laboratoriossa käytettiin ei-FDA:n hyväksymää menetelmää, tiedot määrityksestä on toimitettava yleiselle päätutkijalle (PI) hyväksyttäväksi. (FDA:n hyväksymät testit BRAF V600 -mutaatioille melanoomassa ovat: THxID BRAF Detection Kit ja Cobas 4800 BRAF V600 -mutaatiotesti).
• Potilailla on oltava RECIST-menetelmällä mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Potilaat ovat saattaneet saada mitä tahansa aikaisempaa hoitolinjaa. Kaikkien aikaisempien systeemisten syöpähoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava alle tai yhtä suuria kuin Grade 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 4 (CTCAE versio 4.0; NCI, 2009) mukaan ilmoittautumishetkellä. Tämä ei sisällä hiustenlähtöä ja asteen 2 tai sitä vähemmän perifeeristä neuropatiaa.
• Ikä ≥18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja INCB039110:n käytöstä yhdessä dabrafenibin ja trametinibin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥70 %, katso liite A).
• Elinajanodote tutkijan mielestä yli 3 kuukautta.

• Potilailla on oltava hyväksyttävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Leukosyytit (WBC) ≥3 000/ul
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/uL
  • hemoglobiini > 9 g/dl (potilaat voidaan siirtää tälle tasolle)
  • verihiutaleet ≥ 100 000/uL
  • kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja TAI > 1,5 x normaalin laitoksen yläraja sallittu, jos suora bilirubiini on normaalin rajoissa.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja
  • PT/INR ja PTT < 1,3 x ULN1
  • Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min/1,73 m2
  • kalium >3 ja <5,5 mmol/l
  • Magnesium >1,2 ja <2,5 mg/dl
• 1Terapeuttiset antikoagulaatiotasot ovat sallittuja, jos ne ovat kliinisesti aiheellisia kohdan 3.2.15 mukaisesti. Siten PT/INR voi olla > 1,3, jos se on terapeuttisesti antikoaguloitua.
• INCB039110:n, dabrafenibin ja trametinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä ja suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn (esteehkäisymenetelmä tai raittius; hormonaalinen ehkäisy ei ole sallittu lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi mikä voi tehdä hormonaalisista ehkäisyvälineistä tehottomia) 14 päivää ennen rekisteröintiä, koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Eläinkokeiden perusteella tiedetään myös, että dabrafenibi voi vahingoittaa siittiöitä muodostavaa kudosta. Tämä voi aiheuttaa siittiöiden epänormaalin muodon ja koon ja voi johtaa hedelmättömyyteen, joka voi olla peruuttamaton.
• Miesten, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla joko aiemmin vasektomia tai suostunut käyttämään tehokasta ehkäisyä. Lisäksi miespuolisten koehenkilöiden (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia), joiden kumppanit ovat raskaana tai saattavat olla raskaana, on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä sillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa (kemoterapiaa viivästyneen toksisuuden kanssa, laajaa sädehoitoa, immunoterapiaa, biologista hoitoa tai rokotehoitoa) viimeisen 3 viikon aikana ennen syklin 1 päivää 1. Potilaat saavat käyttää dabrafenibia ja trametinibia klo. hoidon aloitus ilman huuhtoutumisjaksoa ennen syklin 1 päivää. Annostelu muuttuu protokollan mukaisiksi annostasoiksi syklin 1 päivänä 1
• Potilaat eivät saa olla saaneet aikaisempaa JAK1-estäjähoitoa.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita. Potilaat, jotka ovat ottaneet tutkimuslääkettä 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (vähintään 14 päivän) sisällä ennen rekisteröintiä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Potilaat, joilla on ollut RAS-mutaatiopositiivisia kasvaimia, eivät ole kelvollisia riippumatta nykyisen tutkimuksen aikavälistä. Tulevaa RAS-testausta ei vaadita. Jos kuitenkin aikaisemman RAS-testauksen tulokset ovat tiedossa, niitä tulee käyttää kelpoisuuden arvioinnissa.
• Potilailla ei saa olla kliinistä näyttöä leptomeningeaalisista tai aivometastaaseista, jotka aiheuttavat selkäytimen kompression ja jotka ovat oireellisia, hoitamattomia, epästabiileja ≥ 4 viikkoon ennen syklin 1 päivää 1 (täytyy dokumentoida kuvantamisella) tai jotka tarvitsevat kortikosteroideja etäpesäkkeisiin liittyvän hoitoon oireita. Koehenkilöt, jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja vähintään 2 viikkoa ennen syklin 1 päivää tai jotka ovat saaneet vakaata ≤ 10 mg:n vuorokausiannoksia prednisoniekvivalenttia > 1 kuukauden ajan ennen syklin 1 päivää 1, voidaan ottaa mukaan. Potilaiden on myös oltava poissa entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä > 4 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1.
• Aiemmat tunnetut välittömät tai viivästyneet yliherkkyysreaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin INCB039110, dabrafenibi tai trametinibi, tai apuaineista tai dimetyylisulfoksidista (DMSO).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen vakava infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon diabetes tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska INCB039110:llä, dabrafenibillä ja trametinibillä voi olla teratogeenisia tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimuslääkkeillä, imetys on lopetettava ennen kuin äitiä hoidetaan tutkimuslääkkeillä.
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska tutkimuslääkkeiden kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on suurempi riski saada tappavia infektioita, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Anamneesissa jokin muu pahanlaatuinen kasvain kuin tässä tutkimuksessa tarkoitettu indikaatio 5 vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta. Ei koske koehenkilöitä, joille on tehty onnistunut lopullinen ihon tyvi- tai levyepiteelisyövän resektio, pinnallinen virtsarakon syöpä, in situ kohdunkaulan syöpä, in situ rintasyöpä tai muut in situ syövät.

• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisen (RPED) historia tai nykyinen näyttö/riski:

  • Aiempi RVO tai RPED tai altistavat tekijät RVO:lle tai RPED:lle (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymä).
  • Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai RPED:n riskitekijänä, kuten todisteita uudesta optisen levyn kuppautumisesta, todisteita uusista näkökenttävioista ja silmänpaine >21 mmHg.

• Aiemmat tai todisteet sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan käyttämällä Bazettin kaavaa QTcB ≥460 ms tutkimusta edeltävässä 12-kytkentäisessä EKG:ssä.
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen rekisteröintiä, ovat kelvollisia).
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
  • Nykyisen ≥ luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai näyttöä New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemästä
  • Hoitoon reagoimaton hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla. Potilailla, joilla ei ole aiemmin esiintynyt verenpainetautia ja joiden systolinen verenpaine on ennen tutkimusta > 140 mmHg ja/tai diastolinen > 90 mmHg, toinen mittaus tulee ottaa vähintään 1 minuutin kuluttua, jolloin kahdesta lukemasta lasketaan keskiarvo lopullisen verenpaineen saamiseksi. mittaus.
  • Epänormaali sydämen läppämorfologia (≥ aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]). Tutkimukseen ei tulisi ottaa koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen.
  • Implantoitavan defibrillaattorin asennus etukäteen
  • Sydämensisäisten etäpesäkkeiden historia tai tunnistaminen seulontakuvauksessa
• Ei tunnettua aktiivista hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttamaa infektiota. Potilaat, joilla on krooninen tai parantunut HBV-infektio ja HCV-infektio, ovat kelvollisia.
• Potilaille, jotka tarvitsevat antikoagulaatiota K-vitamiiniantagonisteilla, varfariinin terapeuttista annostusta voidaan käyttää ja PT/INR-arvoa tarkkailla paikan päällä. Altistus voi pienentyä entsyymi-induktion vuoksi hoidon aikana, joten varfariinin annosta saatetaan joutua säätämään PT/INR:n perusteella. Näin ollen varfariinialtistus voi lisääntyä dabrafenibihoidon lopettamisen yhteydessä, ja siksi tarkkaa seurantaa PT/INR:n avulla ja varfariiniannosta on muutettava kliinisesti tarkoituksenmukaisesti. Jos kliinisesti aiheellista, profylaktisesti pieniannoksinen varfariini voidaan antaa keskuskatetrin avoimuuden ylläpitämiseksi.

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö. Seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana. (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu).
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon.
  • Koska monien yrttilisäaineiden koostumus, PK ja aineenvaihdunta ovat tuntemattomia, kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, saw palmetto tai ginseng).
  • Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n tai CYP2C8:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Tämänhetkinen käyttö tai aiottu jatkuva hoito seuraavilla: yrttilääkkeillä (esim. mäkikuisma) tai P-glykoproteiinin (Pgp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin 1:n (Bcrp1) vahvoilla estäjillä tai indusoijilla on myös suljettava pois.