INCB039110 i kombinasjon med dabrafenib og trametinib hos pasienter med BRAF-mutant melanom og andre solide svulster.

Inklusjonskriterier:

• For dose-eskaleringsfase: Pasienter må ha histologisk bekreftet, BRAF-mutant (V600E/K) malignitet (molekylært bekreftet ved bruk av Cobas-analyse eller en sammenlignbar FDA-godkjent analyse (for unntak, se nedenfor*) som er metastatisk eller ikke-opererbar, og tolerert tidligere BRAF- eller BRAF- og MEK-hemmerbehandling (BRAF-målrettet) eller ikke tidligere mottatt BRAF-målrettet terapi, og for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive.
• Hvis testen ved CLIA-sertifisert laboratorium brukte en ikke-FDA-godkjent metode, må informasjon om analysen gis til den overordnede hovedetterforskeren (PI) for godkjenning. (FDA-godkjente tester for BRAF V600-mutasjoner i melanom inkluderer: THxID BRAF-deteksjonssett og Cobas 4800 BRAF V600-mutasjonstest).
• For doseutvidelsesfase: Pasienter må ha histologisk bekreftet, BRAF-mutant (V600E/K) melanom (molekylært bekreftet ved bruk av Cobas-analyse eller en sammenlignbar FDA-godkjent analyse (for unntak, se nedenfor*) som er metastatisk eller ikke-opererbar, og tolerert tidligere behandling med BRAF eller BRAF og MEK-hemmer (BRAF-målrettet) i full dose eller ikke tidligere mottatt BRAF-målrettet behandling.
• Hvis testen ved CLIA-sertifisert laboratorium brukte en ikke-FDA-godkjent metode, må informasjon om analysen gis til den overordnede hovedetterforskeren (PI) for godkjenning. (FDA-godkjente tester for BRAF V600-mutasjoner i melanom inkluderer: THxID BRAF-deteksjonssett og Cobas 4800 BRAF V600-mutasjonstest).
• Pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥10 mm med spiral CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer. All tidligere systemisk anti-kreftbehandlingsrelatert toksisitet må være mindre enn eller lik grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE versjon 4.0; NCI, 2009) på registreringstidspunktet. Dette inkluderer ikke alopecia og grad 2 eller mindre perifer nevropati.
• Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av INCB039110 i kombinasjon med dabrafenib og trametinib hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se vedlegg A).
• Forventet levealder på over 3 måneder etter etterforskerens oppfatning.

• Pasienter må ha akseptabel organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter (WBC) ≥3000/uL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/uL
  • hemoglobin > 9 g/dl (pasienter kan bli transfusert til dette nivået)
  • blodplater ≥ 100 000/uL
  • total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense ELLER > 1,5 x institusjonell øvre normalgrense tillatt hvis direkte bilirubin er innenfor normalområdet.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
  • PT/INR og PTT < 1,3 x ULN1
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL ELLER kreatininclearance ≥50 mL/min/1,73 m2
  • Kalium >3 og <5,5mmol/L
  • Magnesium >1,2 og <2,5 mg/dL
• 1 Terapeutiske nivåer av antikoagulasjon er tillatt hvis det er klinisk indisert, i henhold til avsnitt 3.2.15. Dermed kan PT/INR være >1,3 hvis terapeutisk antikoagulert.
• Effekten av INCB039110, dabrafenib og trametinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før registrering og godta å bruke effektiv prevensjon (barrieremetode for prevensjon, eller abstinens; hormonell prevensjon er ikke tillatt på grunn av interaksjoner mellom medikamenter og legemidler). som kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive) fra 14 dager før registrering, gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Basert på studier på dyr er det også kjent at dabrafenib kan forårsake skade på vevet som lager sædceller. Dette kan føre til at sædceller er unormale i form og størrelse og kan føre til infertilitet, som kan være irreversibel.
• Menn med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha gjennomgått vasektomi tidligere eller godta å bruke effektiv prevensjon. I tillegg må mannlige forsøkspersoner (inkludert de som er vasektomisert) hvis partnere er gravide eller kan være gravide, godta å bruke kondom under studiens varighet og i 4 måneder etter fullført terapi.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Kan svelge og beholde oral medisin, og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi med forsinket toksisitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaksinebehandling) i løpet av de siste 3 ukene før dag 1 av syklus 1. Pasienter har lov til å ta dabrafenib og trametinib kl. start av terapi uten utvaskingsperiode før dag 1 av syklus 1. Doseringen vil endres til protokollbestemte dosenivåer på dag 1 av syklus 1
• Pasienter må ikke ha mottatt JAK1-hemmerbehandling tidligere.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler. Pasienter som har tatt et forsøkslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), avhengig av hva som er kortest, før registrering.
• Pasienter med historie med RAS-mutasjonspositive svulster er ikke kvalifisert uavhengig av intervall fra den nåværende studien. Prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig. Men hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de brukes til å vurdere kvalifisering.
• Pasienter må ikke ha noen kliniske bevis på leptomeningeal eller hjernemetastaser som forårsaker ryggmargskompresjon som er symptomatiske, ubehandlede, ikke stabile i ≥ 4 uker før dag 1 av syklus 1 (må dokumenteres ved bildediagnostikk), eller som krever kortikosteroider for å håndtere metastaserelatert symptomer. Personer som har vært uten kortikosteroider i minst 2 uker før dag 1 av syklus 1 eller som har en stabil dose på ≤10 mg per dag av en prednisonekvivalent i >1 måned før dag 1 av syklus 1, kan registreres. Pasienter må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i >4 uker før dag 1 av syklus 1.
• Anamnese med kjente umiddelbare eller forsinkede overfølsomhetsreaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som INCB039110, dabrafenib eller trametinib, eller hjelpestoffer eller dimetylsulfoksid (DMSO).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv alvorlig infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert diabetes eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi INCB039110, dabrafenib og trametinib kan ha teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemedikamentene, bør amming avbrytes før mor behandles med studiemedikamentene.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
• Pasienter som er kjent for å være HIV-positive pasienter og på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med studiemedikamentene. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Historie om en annen malignitet enn studieindikasjonen under denne studien innen 5 år etter studieregistrering. Gjelder ikke forsøkspersoner som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft, in situ brystkreft eller andre in situ kreftformer.

• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

  • Anamnese med RVO eller RPED, eller predisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
  • Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller RPED, for eksempel tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært trykk >21 mm Hg.

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB ≥460 msek på pre-studie baseline enkelt 12 avlednings EKG.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i >30 dager før registrering er kvalifisert).
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før registrering.
  • Historie eller bevis på nåværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi. Hos pasienter uten hypertensjon i anamnesen og et pre-studie baseline-blodtrykk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg, bør en ny avlesning tas minst 1 minutt senere, med gjennomsnittet av de to målingene for å oppnå et endelig BP mål.
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (≥grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien.
  • Før plassering av en implanterbar defibrillator
  • Anamnese med eller identifikasjon ved screening av intrakardiale metastaser
• Ingen kjent aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV). Pasienter med kronisk eller ryddet HBV-infeksjon og HCV-infeksjon er kvalifisert.
• For pasienter som trenger antikoagulasjon med vitamin K-antagonister, kan terapeutisk nivådosering av warfarin brukes med nøye overvåking av PT/INR fra stedet. Eksponering kan reduseres på grunn av enzyminduksjon under behandling, og derfor kan det være nødvendig å justere warfarindosen basert på PT/INR. Følgelig, ved seponering av dabrafenib, kan warfarineksponeringen økes, og derfor må tett overvåking via PT/INR og warfarindosejusteringer gjøres som klinisk hensiktsmessig. Hvis det er klinisk indisert, kan profylaktisk lavdose warfarin gis for å opprettholde sentral kateter åpenhet.

• Nåværende bruk av forbudt medisin. Følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling. (merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt).
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi. Profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, bortsett fra ved behandling av osteoporose.
  • Fordi sammensetningen, PK og metabolismen til mange urtetilskudd er ukjent, er samtidig bruk av alle urtetilskudd forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba , dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sagpalmetto eller ginseng).
  • Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A eller CYP2C8 er ikke kvalifisert. Nåværende bruk av, eller tiltenkt pågående behandling med: urtemidler (f.eks. johannesurt), eller sterke hemmere eller indusere av P-glykoprotein (Pgp) eller brystkreftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også utelukkes