INCB039110 en combinación con dabrafenib y trametinib en pacientes con melanoma con mutación BRAF y otros tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

• Para la fase de escalada de dosis: los pacientes deben tener una neoplasia maligna con mutación BRAF (V600E/K) confirmada histológicamente (confirmada molecularmente mediante el ensayo Cobas o un ensayo comparable aprobado por la FDA (para excepciones, consulte a continuación*) que sea metastásico o irresecable, hayan recibido y toleraron la terapia previa con BRAF o BRAF y el inhibidor de MEK (BRAF dirigido) o no recibieron previamente la terapia dirigida BRAF, y para los cuales las medidas curativas o paliativas estándar no existen o ya no son efectivas.
• Si la prueba en un laboratorio certificado por CLIA utilizó un método no aprobado por la FDA, se debe proporcionar información sobre el ensayo al investigador principal general (PI) para su aprobación. (Las pruebas aprobadas por la FDA para mutaciones BRAF V600 en melanoma incluyen: THxID BRAF Detection Kit y Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Para la fase de expansión de la dosis: los pacientes deben tener melanoma con mutación BRAF (V600E/K) histológicamente confirmado (confirmado molecularmente mediante el ensayo Cobas o un ensayo comparable aprobado por la FDA (para excepciones, consulte a continuación*) que sea metastásico o irresecable, hayan recibido y toleraron la terapia previa con BRAF o BRAF y el inhibidor de MEK (BRAF dirigido) a dosis completa o no recibieron previamente la terapia dirigida BRAF.
• Si la prueba en un laboratorio certificado por CLIA utilizó un método no aprobado por la FDA, se debe proporcionar información sobre el ensayo al investigador principal general (PI) para su aprobación. (Las pruebas aprobadas por la FDA para mutaciones BRAF V600 en melanoma incluyen: THxID BRAF Detection Kit y Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible por RECIST, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de líneas de terapia anteriores. Todas las toxicidades sistémicas previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer deben ser menores o iguales al Grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.0; NCI, 2009) al momento de la inscripción. Esto no incluye la alopecia y la neuropatía periférica de grado 2 o menor.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de INCB039110 en combinación con dabrafenib y trametinib en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, ver Apéndice A).
• Esperanza de vida mayor de 3 meses a juicio del investigador.

• Los pacientes deben tener una función aceptable de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • Leucocitos (WBC) ≥3,000/uL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/uL
  • hemoglobina > 9 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones hasta este nivel)
  • plaquetas ≥ 100.000/ul
  • bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de normalidad O > 1,5 x límite superior institucional de normalidad permitido si la bilirrubina directa está dentro del rango normal.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
  • PT/INR y PTT < 1,3 x LSN1
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl O aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2
  • Potasio >3 y <5,5mmol/L
  • Magnesio >1.2 y <2.5 mg/dL
• 1Se permiten niveles terapéuticos de anticoagulación si están clínicamente indicados, según la sección 3.2.15. Por lo tanto, PT/INR puede ser >1,3 si se anticoagula terapéuticamente.
• Se desconocen los efectos de INCB039110, dabrafenib y trametinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo de barrera o abstinencia; la anticoncepción hormonal no está permitida debido a las interacciones medicamentosas). que pueden hacer que los anticonceptivos hormonales sean ineficaces) desde 14 días antes del registro, durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Con base en estudios en animales, también se sabe que dabrafenib puede dañar el tejido que produce el esperma. Esto puede causar que los espermatozoides tengan una forma y un tamaño anormales y podría provocar infertilidad, que puede ser irreversible.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz. Además, los sujetos masculinos (incluidos aquellos que están vasectomizados) cuyas parejas estén embarazadas o puedan estar embarazadas deben aceptar usar condones durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la terapia.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral, y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que recibieron tratamiento anticanceroso sistémico previo (quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o terapia con vacunas) dentro de las últimas 3 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes pueden recibir dabrafenib y trametinib en inicio de la terapia sin período de lavado antes del Día 1 del Ciclo 1. La dosificación cambiará a los niveles de dosis determinados por el protocolo en el Día 1 del Ciclo 1
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de JAK1.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación. Pacientes que hayan tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del registro.
• Los pacientes con antecedentes de tumores con mutación RAS positiva no son elegibles independientemente del intervalo del estudio actual. No se requieren pruebas prospectivas de RAS. Sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad.
• Los pacientes no deben tener evidencia clínica de metástasis cerebrales o leptomeníngeas que causen compresión de la médula espinal que sean sintomáticas, no tratadas, no estables durante ≥ 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1 (debe documentarse mediante imágenes) o que requieran corticosteroides para controlar la metástasis. síntomas. Se pueden inscribir sujetos que hayan estado sin corticosteroides durante al menos 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 o que estén en una dosis estable de ≤10 mg por día de un equivalente de prednisona durante > 1 mes antes del Día 1 del Ciclo 1. Los sujetos también deben estar sin anticonvulsivantes inductores de enzimas durante > 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Antecedentes de reacciones conocidas de hipersensibilidad inmediata o retardada atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a INCB039110, dabrafenib o trametinib, o excipientes o al dimetilsulfóxido (DMSO).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección grave en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque INCB039110, dabrafenib y trametinib pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia antes de que la madre sea tratada con los medicamentos del estudio.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Los pacientes que se sabe que son VIH positivos y que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los medicamentos del estudio. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna distinta de la indicación del estudio en este ensayo dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio. No se aplica a sujetos que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ u otros cánceres in situ.

• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED):

  • Antecedentes de OVR o RPED, o factores predisponentes a OVR o RPED (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).
  • Patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o RPED, como evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico, evidencia de nuevos defectos del campo visual y presión intraocular >21 mm Hg.

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett QTcB ≥460 mseg en el EKG único de 12 derivaciones de línea de base anterior al estudio.
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del registro son elegibles).
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al registro.
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva. En pacientes sin antecedentes de hipertensión y una presión arterial basal antes del estudio de >140 mmHg y/o diastólica >90 mmHg, se debe tomar una segunda lectura al menos 1 minuto más tarde, promediando las dos lecturas para obtener una PA final. medición.
  • Morfología anormal de la válvula cardíaca (≥ grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar en el estudio.
  • Colocación previa de un desfibrilador implantable
  • Antecedentes o identificación en las imágenes de detección de metástasis intracardíacas
• Ninguna infección activa conocida con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección por VHB crónica o curada e infección por VHC son elegibles.
• Para los pacientes que requieren anticoagulación con antagonistas de la vitamina K, se puede usar la dosificación de warfarina a nivel terapéutico con un control estricto del PT/INR en el sitio. La exposición puede disminuir debido a la inducción enzimática durante el tratamiento, por lo que es posible que sea necesario ajustar la dosis de warfarina en función del PT/INR. En consecuencia, cuando se interrumpe dabrafenib, la exposición a warfarina puede aumentar y, por lo tanto, se debe realizar una estrecha monitorización a través del PT/INR y los ajustes de la dosis de warfarina según corresponda desde el punto de vista clínico. Si está clínicamente indicado, se puede administrar warfarina profiláctica en dosis bajas para mantener la permeabilidad del catéter central.

• Uso actual de un medicamento prohibido. Los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas están prohibidos

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio. (nota: se permite el megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito).
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio. No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Debido a que se desconoce la composición, la farmacocinética y el metabolismo de muchos suplementos a base de hierbas, se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos a base de hierbas durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra [ma huang], el ginkgo biloba , dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng).
  • Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A o CYP2C8 no son elegibles. También debe excluirse el uso actual o el tratamiento en curso previsto con: remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), o inhibidores o inductores fuertes de la glicoproteína P (Pgp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama 1 (Bcrp1).